丙肝風云：諾獎以外的故事

2020年10月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾貝爾基金會宣布2020年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予NIH的Harvey Alter博士、阿爾伯塔大學的Michael Houghton博士、和洛克菲勒大學的Charles Rice博士，以表彰他們對丙肝病毒的重要發(fā)現(xiàn)。發(fā)明丙肝病毒體外復制replicon系統(tǒng)的德國科學家Ralf Bartenschlager博士因受3人上限的限制未能獲獎，但他大度地表示諾獎這樣排座次很公正。同樣受人數(shù)限制發(fā)明治愈丙肝藥物的科學家也未能入選。

【藥源解析】：丙肝病毒是80年代發(fā)現(xiàn)的，最早叫非甲非乙肝炎、生物學家這數(shù)學知識也有點令人捉急。丙肝影響人數(shù)不如乙肝多，而且多數(shù)是因為輸血引起、發(fā)現(xiàn)丙肝病毒后各國血庫加強監(jiān)管后丙肝發(fā)病率大幅度下降，所以盡管沒有有效疫苗丙肝并非一個長期存在的疾病。丙肝是個RNA病毒，與能編入宿主基因組和形成穩(wěn)定cccDNA的乙肝病毒完全不同、理論上可以治愈，所以丙肝藥物開發(fā)成為制藥史上一個比較獨特案例。一方面世界上有幾千萬丙肝患者急需藥物治療以避免肝癌、肝硬化，是一個巨大的商業(yè)機會。另一方面一個可能用藥物治愈、而且新增患者急劇下降的疾病決定這是一個曇花一現(xiàn)的市場。這兩個因素決定了參與丙肝藥物研發(fā)幾個主要廠家的不同命運，今天我們講講象牙塔以外的丙肝故事。

最早上市的藥物是廣譜抗病毒藥物利巴韋林和干擾素，這兩個藥物單方活性都很差、但組合起來可以有50%左右的治愈率，到底怎么起的協(xié)同作用現(xiàn)在也不是很清楚。遺憾的是這兩個藥物毒性都很大，而治愈丙肝耗時非常長、這個一代療法需要1年左右時間，這令患者依從性成為一個巨大障礙。隨著replicon系統(tǒng)的發(fā)明和丙肝生命周期關鍵酶的發(fā)現(xiàn)，大規(guī)模篩優(yōu)化選藥物成為可能。福泰在2011年5月上市率先上市了首款NS3/4A蛋白酶抑制劑Incivek，當年第四季度銷售即達到4.5億美元，成為史上銷售最快的新藥。默沙東的Victrelis和強生的Olysio的緊隨其后，似乎要形成三雄爭霸的局面。但這個時候另一類丙肝新藥、RNA聚合酶NS5B抑制劑正高調(diào)開始顛覆這個市場。

爭奪這樣一個勝者全拿的市場速度顯然是個十分關鍵因素，參賽各路諸侯都準備豪賭一把。吉利德113億收購Pharmasset獲得了后來成為索非布韋的NS5B抑制劑，當時被認為是瘋狂之舉。但很快索非布韋向世人證明這是個前無古人、后無來者的新藥，與利巴韋林聯(lián)用12周用藥主要亞型可以治愈90%以上。不需要干擾素和三個月的用藥時間令依從性大大改善，索非布韋上市第一季度銷售達到驚人的23億美元、第一年銷售110億美元。隨后上市的復方Harvoni完善了療效和亞型覆蓋，兩個產(chǎn)品第一年銷售近200億美元，吉利德數(shù)錢數(shù)到手抽筋。當然并非所有賭博都如此幸運，施貴寶26億收購的同類產(chǎn)品6個月后因發(fā)生患者死亡而終止開發(fā)。默沙東從Idenix以38.5億美元現(xiàn)鈔收購的類似藥物與其NS5A抑制劑組合成為首例被FDA取消突破性藥物地位資格的新藥。

因為還在臨床的索非布韋顯示超人療效，很多患者覺得丙肝這種非急性疾病可以等更好藥物上市而不必忍受二流藥物的副作用。Incivek雖然第一年上市即成為重磅藥物，但第二年起該藥的銷售迅速下滑、后來以白菜價轉(zhuǎn)賣。默沙東后來也放棄了Victrelis，但是作為第三個上市的Olysio卻有過短暫的輝煌。Olysio同樣面臨索非布韋的威脅，專家估計峰值銷售3500萬美元。但是在索非布韋和Harvoni上市的間隙美國肝病協(xié)會推薦Olysio于Sovaldi聯(lián)用，盡管二者聯(lián)用并無臨床數(shù)據(jù)支持、也沒有FDA批準。Olysio因此狐假虎威第一年銷售20億美元，但Harvoni上市后向中值快速回歸、現(xiàn)在已經(jīng)銷聲匿跡。
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索非布韋憑借其首創(chuàng)藥物優(yōu)勢和傲人療效，定價每片1000美金。雖然價格與現(xiàn)在的基因療法比不值一提，但當時成為高藥價的黑典型、多次受到各方質(zhì)疑。實際上按照每個治愈患者花費算索非布韋價格低于以前的老藥，因為其治愈率更高、治療時間更短。雖然索非布韋勢如破竹但丙肝市場因其驚人療效迅速萎縮，吉利德面臨產(chǎn)品線枯竭、現(xiàn)金過剩的尷尬境地。分析師、投資者多次公開敦促吉利德提高消費力度，但到最近幾年才開始大規(guī)模收購各類資產(chǎn)。今年新冠流行吉利德重復索非布韋故事，通過EUA上市了瑞德西韋。只是瑞德西韋療效相去甚遠，而且本來是埃博拉棄將、即使新冠很快過去也超額了實現(xiàn)自己的價值。丙肝病毒自80年代發(fā)現(xiàn)到今天可以被藥物根治是現(xiàn)代科學和新藥研發(fā)技術完美結合的經(jīng)典案例。