分子剪刀獲諾貝爾化學(xué)獎

2020年10月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,推薦技術(shù),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾貝爾基金會宣布2020年諾貝爾化學(xué)獎授予普朗克研究所的法國生物化學(xué)家Emmanuelle Charpentier教授和加州大學(xué)伯克利分校生物化學(xué)家Jennifer Doudna教授，獎勵她們對發(fā)明基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9（簡稱CRISPR）技術(shù)的貢獻(xiàn)。這是諾獎歷史上首次兩位獲獎?wù)咄瑸榕缘莫勴?xiàng)，CRISPR技術(shù)自2012年問世8年就獲諾獎也是近代較快的獲獎成就。

【藥源解析】：CRISPR是細(xì)菌天然免疫系統(tǒng)的一部分，利用RNA導(dǎo)航借助cas9酶活性切斷入侵的病毒DNA。這是最早在酸奶發(fā)酵中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，后來被科學(xué)家改造成為現(xiàn)在的CRISPR基因編輯技術(shù)用于切斷目標(biāo)DNA。DNA修復(fù)如果不能恢復(fù)原狀則造成類似基因敲除表型，當(dāng)然現(xiàn)在也有基因敲低、激活CRISPR技術(shù)。和其它諾獎類似，這個(gè)技術(shù)發(fā)明過程的幾個(gè)關(guān)鍵人物落選引起不小爭論、尤其是MIT張鋒教授落選在華語圈引起爭論。另一個(gè)爭論是化學(xué)家為什么總是發(fā)給生物化學(xué)家，而屠呦呦這樣的正牌化學(xué)家卻得了醫(yī)學(xué)獎。化學(xué)作為中心學(xué)科覆蓋范圍很廣，基因編輯本來也是高度復(fù)雜環(huán)境下高選擇性、高效率的化學(xué)反應(yīng)，獲得化學(xué)獎不算離譜。

基因編輯可以在更源頭的DNA水平調(diào)控蛋白功能、也可以編輯不表達(dá)蛋白的DNA序列，所以用途可能比RNAi、蛋白抑制劑更廣泛。在CRISPR之前已有基因編輯技術(shù)如ZFN、Talen，但這兩個(gè)技術(shù)都需要為靶向DNA專門設(shè)計(jì)量身定制的水解酶、所以使用起來不方便。CRISPR的酶部分是固定的Cas9，要切斷哪部分DNA只要接上一段設(shè)計(jì)的導(dǎo)向RNA即可，所以簡單易行。CRISPR問世8年已經(jīng)顛覆了新藥的發(fā)現(xiàn)和疾病的治療。CRISPR可以大規(guī)模系統(tǒng)敲除多個(gè)基因而用來體外、體內(nèi)篩選發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，也可以定向敲除某個(gè)特定基因作為靶點(diǎn)驗(yàn)證技術(shù)。治療方面的進(jìn)展也神速，不僅體外編輯的細(xì)胞療法在貧血等疾病已經(jīng)產(chǎn)生很好的臨床療效、直接在患者使用的體內(nèi)基因編輯療法也已經(jīng)開始了一種叫做LCA10罕見病的臨床試驗(yàn)。

當(dāng)然CRISPR也有其它核酸技術(shù)的缺陷，如脫靶活性和遞送問題。曾經(jīng)一度非常看好的技術(shù)如siRNA后來證明選擇性并沒有原來希望的那么高、降低了實(shí)用價(jià)值，CRISPR也有非特異切斷、基因重排等問題。CRISPR改造作為一個(gè)篩選壓力篩選了致癌潛力較大細(xì)胞也曾經(jīng)為這個(gè)技術(shù)帶來陰影。治療方面雖然這個(gè)系統(tǒng)可以以DNA、RNA、或核糖蛋白形式遞送，但各有各的問題。RNAi的遞送突破主要依賴GalNAc的出現(xiàn)，但這把適用范圍限制在肝臟疾病。AAV作為基因療法遞送技術(shù)已經(jīng)比較成熟，但永久植入cas9是個(gè)安全隱患。免疫原性也是一個(gè)技術(shù)問題，濫用也是個(gè)倫理風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在新發(fā)明向治療技術(shù)的轉(zhuǎn)化比以前已經(jīng)大幅度提速，反映學(xué)術(shù)界、工業(yè)界合作在加深，支持技術(shù)如合成、遞送、評價(jià)等技術(shù)的完善令整個(gè)研發(fā)系統(tǒng)效率在提高。抗體、ASO、基因療法等技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化都經(jīng)歷了30年左右的艱苦歷程，而另一個(gè)快速獲得諾獎的新技術(shù)RNAi自1998年問世僅20年就上市了首款新藥，今年獲得醫(yī)學(xué)獎的丙肝病毒發(fā)現(xiàn)后30年就已經(jīng)可以用藥物根治。大藥廠通常在新技術(shù)較為成熟后才會介入，這方面基因編輯也與RNAi類似，福泰等大中型藥廠已經(jīng)重金部署基因編輯療法。更精準(zhǔn)的單堿基編輯技術(shù)也已經(jīng)在開發(fā)之中，各種遞送技術(shù)在其它相似療法的驅(qū)動下也在不斷改進(jìn)。基因編輯有望步RNAi的后塵成為迅速轉(zhuǎn)化為新型療法的顛覆性技術(shù)。

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