阿斯列康長(zhǎng)效新冠抗體開始三期臨床

2020年10月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康宣布其長(zhǎng)效新冠抗體 (LAAB)組合將開始一個(gè)6000人的預(yù)防三期臨床試驗(yàn)和一個(gè)4000人的治療三期臨床。這個(gè)代號(hào)為AZD7442的藥物是兩個(gè)叫做COV2-2196和COV2-2130抗體混合物，分別與新冠S蛋白的兩個(gè)不同位點(diǎn)結(jié)合。這是AZN今年6月從Vanderbilt大學(xué)收購(gòu)、用自己Fc修飾延長(zhǎng)半衰期技術(shù)改造而來。AZN從美國(guó)政府拿到4.6億美元資助用于這個(gè)項(xiàng)目的開發(fā)、這是第三個(gè)美國(guó)政府支持的抗體藥物，政府承諾如果這個(gè)產(chǎn)品上市作為預(yù)防藥物可以免費(fèi)提供。根據(jù)協(xié)議AZN今年會(huì)提供10萬支AZD7442、明年提供100萬支。

【藥源解析】：新冠在全世界的大流行把大小藥廠都號(hào)召到這個(gè)百年一遇的健康危機(jī)。最早通過細(xì)胞篩選老藥有兩個(gè)藥物進(jìn)行了真正的三期臨床研究，即瑞德西韋和羥氯喹。恰好昨天NEJM同時(shí)發(fā)表了這兩個(gè)藥物最近的三期臨床結(jié)果。雖然在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)二者幾乎活性一致、但到了臨床效果有所不同。瑞德西韋顯示可以縮短住院時(shí)間但不能降低四周死亡率、而羥氯喹則無效。最近JAK抑制劑與瑞德西韋聯(lián)用可進(jìn)一步能縮短住院時(shí)間。當(dāng)然瑞德西韋也在此前的一個(gè)三期臨床失敗過，而羥氯喹在多個(gè)治療性三期失敗。這兩個(gè)小學(xué)一年級(jí)的三好學(xué)生長(zhǎng)大后都沒有達(dá)到大家當(dāng)時(shí)的預(yù)期，縮短住院時(shí)間雖然也是成就、但令世界恐慌的還是死亡率。

現(xiàn)在唯一顯示生存優(yōu)勢(shì)的是甾體激素老藥地塞米松，但是這個(gè)藥物不能降低病毒載量、而且只對(duì)重癥患者有效。對(duì)于早期輕癥患者盡快降低病毒載量、避免轉(zhuǎn)為重癥是最好結(jié)果。瑞德西韋雖然適合輕癥患者但作為一個(gè)直接抗病毒藥物也不能降低病毒載量，令人懷疑其工作機(jī)制有抗病毒以外成分。最近禮來和再生元先后公布了新冠抗體和抗體混合物的二期臨床結(jié)果，這些抗體盡管組織分布不是最理想但因?yàn)橹苯又泻筒《舅燥@示較強(qiáng)病毒清除療效。尤其是抗體混合物REGN-CoV2和LY-CoV555因?yàn)楹信cS-蛋白不同位點(diǎn)結(jié)合的兩個(gè)抗體，所以能更有效避免病毒變異逃逸、顯示比較可信降低病毒載量療效。最近美國(guó)總統(tǒng)川普得了新冠馬上使用REGN-CoV2后似乎在好轉(zhuǎn)更令這個(gè)療法受到關(guān)注。

但是這些抗體有效劑量很高，每4針在7-8克左右。按一般抗體幾周的半衰期算如果用于治療可能一針就夠了，但是作為預(yù)防就不太方便了、成本也太高。AZN這個(gè)長(zhǎng)效抗體在一定程度上可能解決這個(gè)問題，據(jù)說療效可以維持6-12個(gè)月、這可能比疫苗的保護(hù)期還長(zhǎng)。當(dāng)然長(zhǎng)效藥物也不是沒有風(fēng)險(xiǎn)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)逆轉(zhuǎn)也更難。因?yàn)橐咔橥话l(fā)這些抗體應(yīng)該是沒有做長(zhǎng)期安全性實(shí)驗(yàn)，所以如果沒有逆轉(zhuǎn)措施使用還是有一定風(fēng)險(xiǎn)的。通常長(zhǎng)效版藥物都是藥物本身已經(jīng)經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)期使用安全性沒有問題才值得冒險(xiǎn)，如半年一針的PCSK9 RNAi藥物之前已經(jīng)有抗體多個(gè)大型三期臨床和上市后的安全性數(shù)據(jù)支持。這種沒有大型臨床安全性數(shù)據(jù)的新藥上來就半年半衰期也顯示新冠十萬火急的特殊情況。

這兩個(gè)抗體改造Fc可能還有一個(gè)考慮，就是避免所謂的抗體介導(dǎo)增強(qiáng)（ADE）作用。這個(gè)副作用也可以通過Fc受體發(fā)生，表達(dá)這些受體的細(xì)胞可能內(nèi)吞已經(jīng)結(jié)合新冠的抗體。多數(shù)情況這些內(nèi)吞抗體和病毒都會(huì)被降解，但也有個(gè)別情況宿主細(xì)胞成立病毒新基地。ADE是抗體和疫苗開發(fā)的一個(gè)擔(dān)心，但目前尚無證據(jù)說明這個(gè)現(xiàn)象在新冠存在。所以改造Fc既延長(zhǎng)半衰期（可能通過氨基酸變異增加與抗體循環(huán)Fc受體的結(jié)合）、又降低與某些免疫細(xì)胞Fc受體結(jié)合能力降低ADE風(fēng)險(xiǎn)算是一箭雙雕，盡管前者也有自身風(fēng)險(xiǎn)、后者可能是杞人憂天。

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