TOFT理論新聲音

2020年10月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近組織結(jié)構(gòu)場理論（tissue organization field theory, TOFT）的倡導(dǎo)者Soto教授再度發(fā)聲、在《Plos生物》發(fā)表一篇題為Over a century of cancer research: Inconvenient truths and promising leads的文章聲討主流的體細胞變異（SMT）腫瘤學(xué)說，說過去近百年腫瘤治療進展緩慢是因為概念框架就錯了。TOFT理論認(rèn)為細胞內(nèi)發(fā)生的事情如細胞核、細胞膜、線粒體、ER、代謝等變化與腫瘤沒多大關(guān)系，基因變異與腫瘤發(fā)生無關(guān)、只是個伴隨現(xiàn)象。這個理論認(rèn)為組織水平的失控才是腫瘤發(fā)生的原因，細胞天生就是要分裂和轉(zhuǎn)移、不需要致癌基因變異才增長，是一個叫做形態(tài)形成場的組織限制才形成了維持正常生命的秩序。作者認(rèn)為腫瘤形成是可逆的、如臨床有時看到的自身康復(fù)。

【藥源解析】：腫瘤發(fā)生主要有兩個理論，即SMT理論和這個TOFT理論。前者認(rèn)為細胞的變異是腫瘤發(fā)生根源，后者認(rèn)為組織水平的失控是根源。SMT是絕對主流理論，一是因為這個理論更容易理解、二是也更容易操作。比如某地發(fā)生騷亂，如果說這些人集體喝多了大家很容易理解這么多人一起喝多了不出事才怪。要區(qū)分這些人與正常人也容易，測一下酒精含量就可以。治療思路也相對簡單，阻斷酒精攝入即可。SMT理論認(rèn)為腫瘤起源于基因變異，并有誘導(dǎo)變異致癌試驗支持。但TOFT反駁說從來沒人做過把一個有足夠變異基因的單細胞放到正常組織而產(chǎn)生可觀測大小腫瘤的實驗，他們預(yù)測在正常組織環(huán)境中這個細胞無論多少致癌基因變異都無法生存。

一群精神完全正常、滴酒不沾的人同樣可以做出比醉鬼還恐怖的事情，比如歷史上某些不堪回首的年代。那么沒有變異的正常細胞只因為組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化是否也可以變成腫瘤呢？TOFT最關(guān)鍵的一個實驗是把大鼠的細胞基質(zhì)和上皮細胞分離后分別用致癌試劑和空白對照處理然后把兩種細胞基質(zhì)和兩重上皮細胞配對組合共4種組合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有細胞基質(zhì)癌變的那兩組產(chǎn)生了腫瘤，而癌變的上皮細胞在正常的細胞基質(zhì)并無法生成腫瘤。TOFT支持者認(rèn)為這個實驗說明是組織結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致腫瘤而不是變異的細胞。遺憾的是這類實驗很少，沒有在其它物種重復(fù)或多個實驗交叉驗證。有報道說在小鼠同樣實驗發(fā)現(xiàn)癌變的上皮細胞才能產(chǎn)生腫瘤，所以支持SMT理論。

腫瘤是個組織疾病無疑，細胞水平有效殺傷腫瘤細胞的藥物到了整體動物或患者無效是常見的現(xiàn)象。而很多在臨床有效的藥物其實與其在細胞水平殺傷腫瘤細胞并無太大關(guān)系，如紫杉醇在治療濃度并不能有效殺傷腫瘤細胞、但在組織水平可以殺傷部分特殊細胞后引起整個組織的崩潰。也有藥物雖然可以殺傷腫瘤細胞但在組織水平反而促進腫瘤生長，因為腫瘤是個分工復(fù)雜、相互制約的組織，有人消極怠工、有人拖后腿。殺傷這部分腫瘤可能反而增加整個腫瘤的生存能力，耐藥也可以理解成失去部分腫瘤細胞后整個腫瘤組織生存能力加強。現(xiàn)在的SMT也承認(rèn)腫瘤微環(huán)境的重要性，正在興起的免疫療法并不直接殺傷腫瘤細胞、而是解除腫瘤組織對抗免疫系統(tǒng)的武裝。TOFT的根本問題是沒有可靠的實驗系統(tǒng)定義組織失控，因此也很難作為一個概念框架指導(dǎo)藥物開發(fā)。幾乎所有抗癌藥物都會影響細胞基因、表觀基因、蛋白表達水平、代謝、釋放的各種信號分子等，如此復(fù)雜的細胞水平變化在組織水平如何評價超出現(xiàn)在的技術(shù)能力。用實驗動物模擬患者的組織結(jié)構(gòu)也是空白。

所以SMT成為主流一方面是有不少數(shù)據(jù)支持、有一定可信性，另外也是因為技術(shù)上更可行。但如伊索寓言所講，光線好的地方雖然更容易發(fā)現(xiàn)東西、但不一定是你丟鑰匙的地方。這個理論總是在拆東墻補西墻，致癌基因越來越多。Kras這樣通緝多年的山大王被擒治安也不見好轉(zhuǎn)，其它小嘍啰到底有多重要就更令人生疑。去年有人用CRISPR技術(shù)把常見抗癌藥靶點去除后很多藥物仍然可以殺傷腫瘤細胞，說明很多藥物的療效與靶點活性無關(guān)。有人說了SMT如果錯了那怎么解釋那么多成功的藥物？其實95%臨床前效果很好的藥物到臨床會失敗、剩下的成功藥物都經(jīng)過了很嚴(yán)酷的純化篩選，存在嚴(yán)重幸存者偏差。如那個笑話所言，你在電梯里做俯臥撐上到頂樓并不是因為你俯臥撐做的認(rèn)真、而是電梯在工作。

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