新型溶瘤病毒顯示早期療效

2020年10月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Replimune宣布將在今年的SITC年會(huì)公開(kāi)兩個(gè)溶瘤病毒（OV）療法的一期臨床進(jìn)展。一代HSV溶瘤病毒RP1與Opdivo聯(lián)用在幾種皮膚癌產(chǎn)生較高應(yīng)答率，其中在CSCC產(chǎn)生87.5%的ORR、62.5%為CR，包括沒(méi)有直接注射OV的遠(yuǎn)端腫瘤。一個(gè)設(shè)計(jì)更復(fù)雜的二代療法RP2單方使用即在6位不同實(shí)體瘤患者產(chǎn)生50%部分應(yīng)答率，也包括沒(méi)有直接注射OV的遠(yuǎn)端腫瘤。產(chǎn)生應(yīng)答的3位患者分別患有惡黑、涎腺粘液表皮樣癌、和食管癌。RP2與O藥組合的臨床試驗(yàn)正在招募患者。

【藥源解析】：Replimune的OV技術(shù)平臺(tái)稱為Immulytic，可以看出免疫和殺傷雙重功能。這個(gè)平臺(tái)以HSV為基礎(chǔ)、同時(shí)表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和一個(gè)叫做GALV-GP-R-的細(xì)胞融合蛋白,以強(qiáng)化免疫應(yīng)答、促進(jìn)旁觀者殺傷。HSV不僅具有很強(qiáng)的溶瘤活性、而且可以插入一些免疫激活或其它摧毀腫瘤組織的蛋白，所以是現(xiàn)在的主要溶瘤病毒。安進(jìn)的T-VEC就是表達(dá)GM-CSF的HSV、已經(jīng)上市用于惡黑，所以至少瘤內(nèi)注射這個(gè)療法的基本骨架已經(jīng)證明安全有效。其二代產(chǎn)品PR2又增加了一個(gè)類似CTLA4抗體的蛋白，進(jìn)一步激活腫瘤微環(huán)境的免疫活性。

今年新冠的流行令病毒成為大家關(guān)注的話題。新冠選擇性感染表達(dá)ACE2的細(xì)胞，當(dāng)感染細(xì)胞里的病毒復(fù)制到一定程度就會(huì)引起細(xì)胞死亡。科學(xué)家早就希望利用病毒這個(gè)愛(ài)搞破壞的性質(zhì)選擇性殺傷腫瘤，也發(fā)明了不少利用腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)酶的病毒擴(kuò)增機(jī)制。被動(dòng)OV治療可能早有發(fā)生，極個(gè)別晚期轉(zhuǎn)移腫瘤患者可以不用任何療法自身康復(fù)、據(jù)統(tǒng)計(jì)這些病例多數(shù)與感染有關(guān)。除了腫瘤，病毒也可以抑制其它病毒感染、今年有報(bào)道丙肝病毒可以抑制乙肝病毒的增殖，所以如果找到比丙肝更安全的病毒也可以使用這個(gè)離間計(jì)控制乙肝感染。

直接殺傷腫瘤細(xì)胞只是OV的工作機(jī)制之一。病毒感染通常會(huì)激活天然和后天免疫系統(tǒng)、因?yàn)閷?duì)付病毒感染本來(lái)就是這個(gè)系統(tǒng)的本職工作之一，所以進(jìn)一步增加腫瘤的生存壓力。免疫系統(tǒng)激活后就不僅只對(duì)治療點(diǎn)腫瘤有效，而是可能產(chǎn)生全身腫瘤控制活性。這也是為什么雖然現(xiàn)在OV基本依靠瘤內(nèi)注射但仍可以治療晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的原因，這和放療有點(diǎn)類似。病毒感染誘發(fā)的天然免疫反應(yīng)通常會(huì)上調(diào)檢查點(diǎn)如PD-L1的表達(dá)、所以與PD-1藥物組合更加有效，這是與O藥聯(lián)用的原因。這個(gè)PR2還暗藏一個(gè)CTLA4阻斷蛋白，有點(diǎn)斬草除根的架勢(shì)。

雖然這個(gè)策略看上去非常誘人，但也還是有不少實(shí)際障礙。首先免疫療法與病毒療法本來(lái)就有點(diǎn)沖突、因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的職責(zé)之一是清除病毒，這如同讓警察與劫匪聯(lián)手去執(zhí)行任務(wù)（插圖來(lái)自電影Blue Streak、有興趣讀者可以搜一下）。但是任何系統(tǒng)總是有漏洞，如新冠就在有些人群至少在感染初期避免了天然免疫系統(tǒng)的激活。所以只要篩選足夠的系統(tǒng)還是能避開(kāi)這個(gè)問(wèn)題，至少可能在清除腫瘤和清除OV之間找到足夠的窗口。但這當(dāng)然也有一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)，即如果躲避免疫系統(tǒng)太成功可能在患者造成長(zhǎng)期感染、尤其是在免疫系統(tǒng)有缺陷的老年患者。更大障礙是所有天然免疫系統(tǒng)激活劑療法面臨的共同難題，就是全身給藥的毒性問(wèn)題。天然免疫系統(tǒng)是個(gè)報(bào)警系統(tǒng)、只有發(fā)生嚴(yán)重災(zāi)害的特定地點(diǎn)才能使用，如果救火車挨家挨戶第去澆水社會(huì)就亂了套了。全身給藥不僅毒性較高、而且也加快宿主對(duì)OV的清除，所以現(xiàn)在OV只能瘤內(nèi)給藥，幸好現(xiàn)在有不少實(shí)體瘤可以使用這個(gè)給藥技術(shù)。針對(duì)病毒應(yīng)答系統(tǒng)的關(guān)鍵部件如STING、TLR的藥物不需要是活體病毒，也是現(xiàn)在熱門的免疫療法前沿。

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