瑞德西韋對降低新冠死亡率無效

2020年10月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天WHO公布了迄今最大新冠三期臨床Solidarity試驗的一些信息，除了老藥地塞米松、另外三個療法（瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋/干擾素組合）都沒有顯示能降低新冠住院患者的死亡率和插管風險。這個試驗總共招募11266位需要住院新冠患者，瑞德西韋組有2,750 人、共用藥10天。不僅沒有降低死亡率，這個試驗也沒有發(fā)現(xiàn)這個藥物能縮短住院時間、但這不是這個試驗的主要終點。

【藥源解析】：這個試驗共使用四種老藥，希望在為新冠量身定制的新藥出現(xiàn)前能找到一些能解燃眉之急的老藥過渡。地塞米松和干擾素都在十幾年前的非典應急治療中使用過，但并無對照試驗數(shù)據(jù)支持。地塞米松出人意料地降低20%死亡率、但主要是重癥患者受益，輕癥患者用藥似乎還更危險，這是對照試驗前不知道的信息。干擾素alpha在小型非典試驗中顯示一定療效、香港在新冠做的一個小型二期臨床也似乎有點信號。英國有一個小公司做了一個干擾素beta的吸入劑型，前一陣公布的二期臨床似乎有一定療效。這個藥物的注冊臨床在進行中。

羥氯喹多年來作為廣譜抗病毒藥物研究，但在真正病毒感染一直沒有上場機會。瑞德西韋作為埃博拉藥物開發(fā)，在其它冠狀病毒有一定體外活性。新冠剛出現(xiàn)時武漢病毒所用細胞系統(tǒng)篩了7個已知藥物，其中這兩個化合物活性最好、都在1uM水平。后來法國一位充滿爭議的病毒學家用羥氯喹做了一個四處漏風的試驗、號稱效果很好，結果引起全球注意力。現(xiàn)在羥氯喹已經(jīng)做了多個三期臨床，幾乎可以肯定沒有治療效果。瑞德西韋因為直接干擾病毒復制，所以機理上更靠譜、也被寄予最大希望，一度被翻譯成人民的希望。

但是中國科學家牽頭的瑞德西韋三期臨床并未顯示任何療效，尤其是沒有降低病毒載量令人高度懷疑這個藥物到底水平怎么樣。后來美國NIAID牽頭的ACTT-1試驗顯示瑞德西韋可以縮短住院時間，但沒有顯著降低死亡率、也沒有降低病毒載量。現(xiàn)在回頭看在呼吸道暴露較低的新冠抗體都可以降低病毒載量，而瑞德西韋作為小分子抗病毒藥物卻沒做到說明療效不太可能很好。瑞德西韋之所以一會兒有效、一會兒沒效最核心問題還是本來就效果十分輕微。發(fā)揮不穩(wěn)定是技術不佳的一個特征，梅西一對一的時候從來不會失手。

整個過程中廠家吉利德的表現(xiàn)令人不敢恭維。在全世界都焦急等待瑞德西韋準確療效的時候吉利德把一個非對照試驗從400人增加到2400人、后來又增加到4000人，結果沒有產(chǎn)生任何有價值的數(shù)據(jù)。后來瑞德西韋憑借ACTT-1的結果通過EUA通道上市，現(xiàn)在定價是5天2340美元、理由是縮短5天住院時間也是收益。縮短住院時間對患者精神壓力、降低交叉感染風險、和緩解醫(yī)療系統(tǒng)壓力無疑是有價值的，但前提是這個收益是真實可靠的。今天這個試驗說明這個收益未必可靠，而我們本來不需要在這瞎猜這個收益是不是可靠。方法很簡單，當初那4000人隨機挑出一半不給藥就能知道療效怎么樣。無效藥物不僅無謂消耗社會資源，如果用量足夠大還可能給患者帶來罕見副作用、上周有兩例報道患者使用瑞德西韋發(fā)生急性肝損傷。雖然不一定與該藥有關，但患者沒有一定收益不應該被迫冒這個風險。

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