NMDA受體調(diào)控劑PTSD顯示早期療效

2020年10月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

8bf03e3e2618efdebda9e8f067b0310f

【新聞事件】：今天美國生物技術(shù)公司Aptinyx宣布其NMDA調(diào)控劑NYX-783在一個創(chuàng)傷后遺癥（PTSD）二期臨床中顯示一定療效。這個試驗(yàn)招募160位患者，分兩個階段分別使用10毫克、50毫克NYX-783、和安慰劑。第二階段把第一階段使用安慰劑也有應(yīng)答的患者除去、剩下的重新分組。試驗(yàn)一級終點(diǎn)是兩個階段一個叫做CAPS-5分值的改變，兩個劑量藥物在這兩個階段都錯過了這個指標(biāo)。但是兩個劑量對一個亞指標(biāo)的改善在兩個階段患者合并分析中都與安慰劑有統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，但在第一階段患者只有50毫克組、第二階段患者只有10毫克組有效。另一個有關(guān)負(fù)面認(rèn)知的亞指標(biāo)在第一階段50毫克組得到統(tǒng)計(jì)顯著改善，但其它劑量和階段患者無效。

【藥源解析】：Aptinyx是Naurex被艾爾建以5.6億美元收購后原班人馬在2016年獲6500萬美元A輪風(fēng)投支持成立的生物技術(shù)企業(yè)。故事緣起于氯胺酮這個老麻醉藥， 2000年左右耶魯科學(xué)家發(fā)現(xiàn)低劑量氯胺酮可以快速緩解重度抑郁。因?yàn)槁劝吠莻€NMDA部分激動劑，而氯胺酮有濫用風(fēng)險(xiǎn)而且半衰期短、所以尋找更好的氯胺酮類似物立即吸引了諸多企業(yè)。Naurex在新型NMDA調(diào)控劑研發(fā)最領(lǐng)先，開發(fā)了“改進(jìn)版”藥物rapastinel，二期臨床后被艾爾建以5.6億美元收購。結(jié)果S-氯胺酮鼻腔噴霧制劑Spravato后來成功上市，但rapastinel的三個三期臨床同一天宣布失敗，折射CNS領(lǐng)域敵我難辨的復(fù)雜現(xiàn)實(shí)。

Aptinyx延續(xù)了NMDA技術(shù)平臺，與傳統(tǒng)純拮抗劑和激動劑不同、Aptinyx尋找新型NMDA受體別構(gòu)調(diào)控劑。但Aptinyx不再尋找抗抑郁藥物，而是針對神經(jīng)痛、帕金森氏癥、和PTSD。Rapastinel的不幸遭遇和去年失敗的糖尿病神經(jīng)損傷藥物NYX-2925已經(jīng)令這個平臺受到質(zhì)疑，今天NYX-783在PTSD的殘缺數(shù)據(jù)令人對這個平臺前景更加擔(dān)心。錯過一級終點(diǎn)是最大硬傷，雖然有部分指標(biāo)與對照組達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分，但劑量關(guān)系不合理、第二階段更容易顯示療效反而在某些指標(biāo)不如第一階段。量效關(guān)系混亂、療效不穩(wěn)定是療效平庸的標(biāo)志，很多時候只是試驗(yàn)噪音。盡管如此，Aptinyx還是準(zhǔn)備開始這個藥物的三期臨床。如果失敗Aptinyx將需要自己服用NYX-783以撫平創(chuàng)傷。

中樞神經(jīng)藥物研發(fā)是重災(zāi)區(qū)，人腦的復(fù)雜程度超出現(xiàn)在的技術(shù)可及范圍。NMDA在神經(jīng)傳導(dǎo)的關(guān)鍵作用毋庸置疑，但如同街道派出所雖然到處都有但在大腦不同區(qū)域的功能可能不同。如Aptinyx所說不同調(diào)控方式結(jié)果也不同，連激動劑、拮抗劑都不是非黑即白、與天然激動劑濃度和活性有關(guān)。不同藥物與受體結(jié)合后的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞也不同， Trevena花了很多資源開發(fā)偏愛型阿片受體激動劑oliceridine、只激活部分胞內(nèi)信號通路。還有一個主要因素是這些神經(jīng)受體配體結(jié)構(gòu)相近、選擇性通常較差。受血腦屏障限制這些配體分子通常較小，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)偏簡單就更增加了優(yōu)化選擇性的難度。用其它藥物抵消低選擇性藥物副作用是一個策略，今天有一個研究顯示LSD的致幻療效在健康志愿者基本可以用5HT2A拮抗劑完全阻斷。但Alkermes曾經(jīng)開發(fā)幾個復(fù)方組合如丁丙諾啡和Samidorphan組合ALKS5461，效果不如預(yù)期。人腦與實(shí)驗(yàn)動物的本質(zhì)區(qū)別也令臨床前評價更為復(fù)雜，很多中樞疾病就是人類特有的問題。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★