尋找新藥簡(jiǎn)單化學(xué)反應(yīng)同樣有效嗎？

2020年10月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這一期的《新藥發(fā)現(xiàn)》雜質(zhì)發(fā)表一篇阿斯列康科學(xué)家的分析（doi.org/10.1016/j.drudis.2020.09.027），作者想看看新生物功能是不是一定需要新化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。作者找了兩組AZN內(nèi)部至少被兩個(gè)項(xiàng)目篩選過的化合物，每組1萬化合物。其中一組是通過簡(jiǎn)單的酰胺鍵反應(yīng)合成、另一組則不含酰胺鍵，結(jié)果用計(jì)算化學(xué)通用衡量復(fù)雜性、多樣性、新穎性的指標(biāo)評(píng)價(jià)這兩組化合物無太大區(qū)分。有活性化合物比例也基本相同，其它理化性質(zhì)如疏水性、分子量也接近。作者因此得出結(jié)論化學(xué)家愛用簡(jiǎn)單反應(yīng)并非懶惰，而是簡(jiǎn)單反應(yīng)同樣可以找到好藥。合成酰胺所需的復(fù)雜、多樣羧酸、有機(jī)胺大規(guī)模商業(yè)化是主要驅(qū)動(dòng)之一。

【藥源解析】：生物體的主要功能分子之一是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)則是20種氨基酸通過酰胺鍵按不同序列形成的。酰胺鍵也是有機(jī)化學(xué)最可靠的化學(xué)反應(yīng)，可能因?yàn)榕c蛋白的結(jié)構(gòu)相似性很多合成多肽生物活性很好、這也驅(qū)動(dòng)了化學(xué)家對(duì)合成酰胺鍵的精益求精，現(xiàn)在已有很多種偶聯(lián)試劑用于各種酰胺鍵的成生。作者統(tǒng)計(jì)1/3阿斯列康新化合物含有酰胺鍵，可見這個(gè)反應(yīng)的普及程度。但也有一些人說之所以酰胺化合物如此普遍是因?yàn)榛瘜W(xué)家太懶、如同農(nóng)民愛種玉米，并非是大家都愛吃玉米、而是玉米產(chǎn)量最高。

這個(gè)分析在一定程度上駁斥了這個(gè)觀點(diǎn)，但也并不能完全否定酰胺化合物已經(jīng)泛濫。新化合物的合成是為了尋找新藥，而配體要與蛋白高度嚴(yán)格的結(jié)合腔高特異性、高強(qiáng)度結(jié)合，同時(shí)保持一定藥代性質(zhì)才可能成為藥物。每個(gè)蛋白的結(jié)合腔都不同，如同每個(gè)消費(fèi)者的口味不同。雖然有人愛吃玉米，但如果你只種各種玉米愛吃白薯的消費(fèi)者就成立孤立群體。很多蛋白對(duì)配體分子骨架有非常嚴(yán)格的要求，并非每個(gè)蛋白配體都能用一個(gè)酰胺化合物取代。事實(shí)上有些靶點(diǎn)的構(gòu)效關(guān)系非常嚴(yán)格，別說用酰胺鍵、任何改動(dòng)都不允許，如成功上市的幾個(gè)質(zhì)子泵抑制劑、紫杉醇家族藥物如同是一個(gè)人設(shè)計(jì)，而不是來自不同公司。有些蛋白不僅酰胺化合物無法有效結(jié)合，現(xiàn)在任何已知化合物家族都不能有效結(jié)合。這就是大家常說的不可成藥靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)據(jù)估計(jì)占據(jù)胞內(nèi)靶點(diǎn)的絕大多數(shù)。

作者評(píng)價(jià)化合物質(zhì)量的指標(biāo)也需要在更大背景下考察。先不說衡量多樣性、復(fù)雜性、新穎性的計(jì)算化學(xué)指標(biāo)是否合理，即使合理也不一定能夠準(zhǔn)確反映化合物的價(jià)值。可能的化學(xué)空間幾乎無限大，據(jù)估計(jì)如把每個(gè)可能化合物合成1毫克整個(gè)太陽系的物質(zhì)總量都不夠，但絕大多數(shù)都無成藥價(jià)值。所以你可以有非常多樣化、結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜的超大化合物庫，但可能一毛錢價(jià)值也沒有。如同自行車要求前后輪之間必須是一個(gè)踏板、有一鏈條鏈接這三個(gè)關(guān)鍵部件，你用任何其它性質(zhì)部件鏈接這兩個(gè)輪子都不是一輛自行車，所以你有多少不同類型的復(fù)雜配件也沒用。酰胺可能不比其它官能團(tuán)差，但也不是可以輕易代替其它官能團(tuán)。雖然不能歧視酰胺，但其簡(jiǎn)單高效的性質(zhì)也確實(shí)是一個(gè)濫用風(fēng)險(xiǎn)。過度使用這個(gè)反應(yīng)不僅浪費(fèi)機(jī)會(huì)成本，也令局部化學(xué)空間更為擁擠、帶來專利風(fēng)險(xiǎn)。新藥設(shè)計(jì)蛋白結(jié)構(gòu)是上帝，蛋白對(duì)配體的要求并不考慮你的化學(xué)工具是不是好用。如果你的靶點(diǎn)要求蟋蟀是原配的，離異的就是不行。當(dāng)然新靶點(diǎn)對(duì)配體的要求驅(qū)動(dòng)新化學(xué)反應(yīng)的發(fā)明，現(xiàn)在很多化學(xué)反應(yīng)都是天然產(chǎn)物全合成的過程種發(fā)明的，而天然產(chǎn)物合成的主要驅(qū)動(dòng)力之一就是尋找新藥。

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