Kras抑制劑調(diào)座次

2020年10月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天Mirati在EORTC-NCI-AACR年會(huì)公布了其Kras抑制劑的進(jìn)展。G12C變異亞型抑制劑adagrasib在非小細(xì)胞肺癌一二期臨床產(chǎn)生45%應(yīng)答率，比現(xiàn)在領(lǐng)先的安進(jìn)同類藥物sotorasib（AMG510）在類似試驗(yàn)的35%應(yīng)答率略高。但有人指出Mirati的ORR是可分析人群、而安進(jìn)用的是所有參加試驗(yàn)人群，如果用全部人群計(jì)算adagrasib的應(yīng)答率為33%、與sotorasib幾乎一樣。Adagrasib雖然在另一個(gè)主要G12C變異實(shí)體瘤CRC的應(yīng)答率也很低（17%），但比sotorasib的7%略高，而且胰腺癌、卵巢癌、膽管癌各有一例應(yīng)答，所以可能確實(shí)略勝一籌。Mirati也公布了G12D變異亞型MRTX1133的臨床前數(shù)據(jù)，至少小鼠腫瘤控制活性非常好。今天Mirati上揚(yáng)10%、而安進(jìn)基本沒動(dòng)。

【藥源解析】：Kras是最著名的致癌基因之一，~30%的腫瘤有Kras變異。但因?yàn)檫@個(gè)酶的活性結(jié)合腔極性較大、而且內(nèi)源性配體GTP結(jié)合力超強(qiáng)，所以一直是個(gè)不可成藥靶點(diǎn)。后來意外發(fā)現(xiàn)一個(gè)別構(gòu)結(jié)合腔、加上G12C的巰基可以用來形成共價(jià)鍵，現(xiàn)在已有Mirati和安進(jìn)兩個(gè)Kras抑制劑進(jìn)入臨床。雖然幾個(gè)月前有人做空這個(gè)靶點(diǎn)，但Mirati股票一路飆升。而且sotorasib數(shù)據(jù)好的時(shí)候大家認(rèn)為kras水漲船高、數(shù)據(jù)不好的時(shí)候認(rèn)為Adagrasib會(huì)一枝獨(dú)秀，所以Mirati沒怎么跌過。Revolution也有一個(gè)Kras接近臨床，今天剛剛與AZN達(dá)成合作協(xié)議。另外這條通路上游的SHP2抑制劑近幾年也有重要突破，可能與Kras抑制劑聯(lián)手控制這條通路失控的腫瘤。

古人云盛名之下其實(shí)難副，征服Kras在Kras不可成藥時(shí)代是業(yè)界夢(mèng)寐以求的夢(mèng)想，但現(xiàn)在有了抑制劑效果到底多大卻不一定令業(yè)界滿意。現(xiàn)在有一點(diǎn)早期臨床數(shù)據(jù)的adagrasib和sotorasib主要在肺癌有效，在另一個(gè)主要G12C變異的CRC效果非常一般。應(yīng)答時(shí)間持久性也不算驚艷，sotorasib在肺癌的PFS為6.9個(gè)月。Adagrasib似乎略長(zhǎng)、但也伴隨更多副作用，其中一個(gè)叫做Qt延長(zhǎng)的副作用是制藥界不愿染指的性質(zhì)。Qt延長(zhǎng)可能引起一種叫做尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的罕見毒性反應(yīng)，已有多個(gè)藥物因?yàn)檫@個(gè)問題撤市。但晚期腫瘤一般可以忍受更多副作用，三代EGFR抑制劑Tagrisso和ALK抑制劑Xalkori雖然也有這個(gè)副作用但仍是大型產(chǎn)品。

Kras這樣一個(gè)追逃多年的致癌基因被控制療效也不算驚人有幾個(gè)原因。一是雖然Kras在很多腫瘤變異、但這不等于Kras變異腫瘤都把Kras當(dāng)作山大王，事實(shí)上siRNA實(shí)驗(yàn)證明至少有1/3的Kras變異腫瘤離開Kras照樣無法無天。二是直接殺傷腫瘤在腫瘤復(fù)雜的生存環(huán)境中一般只能短暫控制腫瘤增長(zhǎng)，除了CML這樣單基因驅(qū)動(dòng)腫瘤極少有直接殺傷腫瘤的藥物可以有長(zhǎng)期療效、尤其是實(shí)體瘤，真正在實(shí)體瘤可以有長(zhǎng)期應(yīng)答的是PD-1藥物這樣破壞腫瘤組織環(huán)境的藥物。另外腫瘤每一輪用藥都重組一次，而每一輪用藥后腫瘤都變得更加乖戾，二線、三線的腫瘤與剛出江湖時(shí)已經(jīng)不是同一個(gè)疾病。

還有一個(gè)更大的不確定性是這些早期療效到底對(duì)患者有多大幫助。據(jù)專家估計(jì)adagrasib 和sotorasib都可能根據(jù)現(xiàn)在的ORR數(shù)據(jù)上市，肺癌藥物的ORR與PFS也關(guān)聯(lián)很密切。但5年前FDA分析2003-2013年間非小細(xì)胞肺癌藥物的12，567人臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)ORR和PFS都無法預(yù)測(cè)肺癌患者總生存期。雖然腫瘤藥物開發(fā)一般是特異性瞄準(zhǔn)腫瘤某個(gè)軟肋、但這個(gè)主打機(jī)理通常只是臨床療效的一部分， 95%進(jìn)入臨床藥物無法上市說明多數(shù)成功藥物的真實(shí)身份非常復(fù)雜。隨著對(duì)傳統(tǒng)化療藥物機(jī)理的深挖、即使有些被認(rèn)為是有勇無謀的魯莽藥物其實(shí)也足智多謀，更多療效來自在組織水平對(duì)腫瘤的控制。雖然很多藥物開始于對(duì)腫瘤細(xì)胞的單個(gè)殺傷，但大浪淘沙之后站住腳的藥物如紫杉醇其實(shí)有很多暗藏武功。沒經(jīng)過這樣嚴(yán)格殘酷的篩選，即使關(guān)閉kras這樣關(guān)鍵的蛋白到底對(duì)患者有多大幫助也很難預(yù)測(cè)。

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