踩點(diǎn)遞送化療藥物：點(diǎn)擊化學(xué)新用途

2020年10月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近Shasqi公司發(fā)明了一個(gè)點(diǎn)擊化學(xué)新用法，用于向腫瘤組織遞送化療藥物。這個(gè)叫做Click Activated Protodrugs Against Cancer (CAPAC)的技術(shù)平臺(tái)有兩個(gè)組成部分，一個(gè)是直接注射到腫瘤組織透明質(zhì)酸（NaHA）多聚體衍生物SQL70、另一個(gè)是化療藥物的水溶性前藥。NaHA加入了一個(gè)叫做四氮嗪的片段，而化療藥物用一個(gè)碳酸酯接到一個(gè)反式環(huán)辛烯上。這兩個(gè)片段在體內(nèi)可以發(fā)生一個(gè)環(huán)加成反應(yīng)，而這個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物不穩(wěn)定、可以分解釋放化療藥物。作者把NaHA衍生物注射到腫瘤組織，然后系統(tǒng)給化療前藥。因?yàn)榍八幈旧砘钚远拘远驾^低、所以可以給10倍以上劑量。作者把四個(gè)傳統(tǒng)化療藥物（阿霉素、紫杉醇、依托泊苷、吉西他濱）用這個(gè)技術(shù)衍生化，阿霉素的衍生物SQP33效果最好，不僅可以耐受劑量提高10倍、而且水溶性有很大提高。小鼠實(shí)驗(yàn)顯示這個(gè)前藥確實(shí)可以被SQL70激活。

【藥源解析】：盡管靶向藥物、免疫療法鋪天蓋地地涌入腫瘤治療，但傳統(tǒng)化療藥物因?yàn)闆]有生物標(biāo)記限制、與靶向療法比應(yīng)答更持久、與免疫療法比應(yīng)答率更高等性質(zhì)仍然是重要支柱。雖然有些適應(yīng)癥化療從一線被推到后面治療，但患者經(jīng)常最終還是需要使用化療。當(dāng)然化療有自己的問題，一個(gè)是治療窗口太小、系統(tǒng)毒性大。二是一般水溶性差，被迫使用危險(xiǎn)劑型。比如紫杉醇注射劑因?yàn)檩o料可能造成過敏反應(yīng)患者必須事先使用甾體藥物、增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

前藥是解決水溶性的一個(gè)常見技術(shù)，其設(shè)計(jì)思路是在藥物分子上加一個(gè)助溶基團(tuán)、到體內(nèi)被代謝掉釋放原藥。通過靶向遞送擴(kuò)大治療窗口是制藥界的一個(gè)主要前藥，從ADC、CAR-T、雙特異抗體到納米制劑、TME誘導(dǎo)激活都是為了選擇性增加腫瘤組織里的藥物濃度。但這些已有技術(shù)完全依賴腫瘤的內(nèi)在性質(zhì)，或者是腫瘤特異抗原、或者是TME特殊性質(zhì)如通透性高、酸性高等性質(zhì)。今天這個(gè)技術(shù)則是人為向腫瘤組織派遣一個(gè)臥底，然后與進(jìn)入系統(tǒng)的前藥里應(yīng)外合，在腫瘤組織釋放殺傷性藥物。和直接瘤內(nèi)注射腫瘤藥物相比這個(gè)技術(shù)相當(dāng)于瘤內(nèi)連續(xù)滴注、或瘤內(nèi)緩釋制劑，藥物暴露可能更平穩(wěn)。

當(dāng)然這個(gè)技術(shù)也面臨很多不確定性。一是安全性，NaHA安全不等于其衍生物也安全。二是前藥代謝復(fù)雜，增加出現(xiàn)毒性代謝產(chǎn)物和藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)。雖然化療水溶性差是個(gè)歷史難題，但水溶性前藥上市并不多、雖然技術(shù)比今天這個(gè)設(shè)計(jì)更簡單，說明前藥自身有難度。三是這個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)在體內(nèi)發(fā)生的效率是否能戰(zhàn)勝藥物代謝機(jī)制而顯著增加腫瘤組織藥物濃度。當(dāng)然因?yàn)榛煷翱诤苷⑷魏胃倪M(jìn)都可能顯著擴(kuò)大治療范圍。例如白蛋白紫杉醇只比紫杉醇在腫瘤組織蓄積增加30%、但已經(jīng)顯示臨床區(qū)分。最近的勝出是與Tecentriq聯(lián)用在TNBC的療效，前者獲批上市、后者則三期臨床失敗。

點(diǎn)擊化學(xué)是諾獎(jiǎng)獲得者Sharpless教授20年提出的一個(gè)概念，指有些化學(xué)反應(yīng)底物特異性很高，除了見到彼此會(huì)高效反應(yīng)外基本不參與其它反應(yīng)。今天這個(gè)所謂反向電子需求Diels-Alder反應(yīng)就是少數(shù)的幾個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)之一。這個(gè)反應(yīng)可以在體溫、中性水溶液中發(fā)生，所以被用于很多生物體系的研究。這個(gè)技術(shù)主要是用于為藥物尋找細(xì)胞內(nèi)與它們相互作用的靶點(diǎn)蛋白，用于靶向遞送藥物還比較新穎。當(dāng)然也更具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗幬镌谌梭w的暴露濃度通常比一般化學(xué)反應(yīng)需要的濃度低很多，所以效率是個(gè)挑戰(zhàn)。點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)與高難度的碳碳鍵形成反應(yīng)比其貌不揚(yáng)，但其實(shí)用途很大。希望這樣研究能吸引更多化學(xué)家發(fā)明更高效的點(diǎn)擊反應(yīng)。

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