改裝CAR-T故障頻繁

2020年10月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這兩天改裝CAR-T企業(yè)Unum和Bellicum先后發(fā)布不利消息。先是昨天BLCM宣布裁員79%，將集中精力開發(fā)靶向PSCA的BPX-601和靶向HER2的BPX-603。BPX-601僅在實體瘤產(chǎn)生一些穩(wěn)定疾病而沒有任何應(yīng)答，而BPX-603剛剛開始臨床、還要面臨各種HER2新療法的擠壓。今天Unum則宣布更名為Cogent，并招了一位新CEO。今年3月Unum也曾裁員60%，放棄已經(jīng)進入臨床的ACTR707和087、把重點放到臨床前。現(xiàn)在這兩個CAR-T先驅(qū)都成為市值不到1億美元的小微企業(yè)。

【藥源解析】：CAR-T是近年來晚期腫瘤療法的一個重要突破，Emma Whitehead的勵志故事傳遍大江南北、Kite和Juno先后以百億價格被大藥廠收購，著名投資人都在檢討為何當年錯過這樣大魚。但是CAR-T療法目前僅限于血液腫瘤，而且面臨使用更方便、生產(chǎn)更簡單的ADC、雙抗藥物的擠壓。因為CAR-T的生產(chǎn)復(fù)雜耗時、而且作為末線藥物患者有時不能及時提供T細胞，所以僅根據(jù)應(yīng)答率可能夸大了這個療法的療效、因為很多嚴重患者在用藥或評估前就已經(jīng)離世。雖然用上這些療法的患者應(yīng)答率很高，但有些CAR-T的應(yīng)答時間并不比ADC更長、生存優(yōu)勢到底有多大還需要對照試驗的驗證。當然最大的問題還是實體瘤特異抗原太少和以細胞因子風暴為特征的毒性問題。

Unum的技術(shù)平臺ATTCK（Antibody-Targeted Tumor Cell Killing）是利用已有腫瘤抗體藥物作為可替換靶向工具，理論上可以用一個通用車頭根據(jù)需要換上不同的車身運送不同貨物、靶向表達不同腫瘤抗原的腫瘤細胞。公司名字來自美國國徽的拉丁格言 “E pluribus unum”，中文被譯為“合眾為一”、有點要一統(tǒng)江湖的意思。這個平臺雖然可能更高效產(chǎn)生靶向多種抗原的CAR-T，但是并無法解決抗原特異性不足、實體瘤免疫抑制環(huán)境等更核心問題。Unum產(chǎn)品進入臨床后死亡的患者多于治愈患者，臨床試驗多次被叫停。

BLCM技術(shù)的核心目的是令CAR-T更可控，主要是通過化學(xué)藥物啟動或者剎車CAR-T。比如CaspaCIDe?技術(shù)把供體T細胞用基因技術(shù)引入一個自殺機制，加入一個蛋白凋亡酶。這個酶再接上一個與一個叫做rimiducid的化合物結(jié)合區(qū)，這個結(jié)合區(qū)與rimiducid結(jié)合會激活胱天蛋白酶，從而啟動細胞凋亡程序殺死該T細胞。這個機制也可以用于可控激活CAR-T細胞。但最早的產(chǎn)品BPX-501并沒有顯示太多安全優(yōu)勢，在臨床試驗中造成多例腦損傷。現(xiàn)在產(chǎn)品線的兩個產(chǎn)品可控程度也不高、要打幾次火才能發(fā)動，在胰腺癌也沒有產(chǎn)生任何應(yīng)答。這個技術(shù)的專利也存在一些疑問，和同時起步的Kite、Juno相比BLCM處境要尷尬很多。

CAR-T無疑是現(xiàn)在最前沿的醫(yī)療技術(shù)之一，Kite、Juno是非常成功的先驅(qū)企業(yè)。遺憾的是在新藥領(lǐng)域比先驅(qū)更近一步通常不能成為最先驅(qū)，而是先烈。很多成熟產(chǎn)品到底怎么成功的現(xiàn)在都說不清楚，別說這些最前沿技術(shù)。Kymriah、Yescarta成功并不是CAR-T的全部運作機制都搞清楚了，而是現(xiàn)在還沒露面的各路小鬼在這兩個上市藥物中恰巧沒出來搗亂。即使這些上市藥物也經(jīng)歷了九死一生，也出過患者死亡、臨床被叫停事件。CAR-T可能是制藥史上理性設(shè)計成分最多的藥物，但即使這樣技術(shù)的進步也更多依賴試錯這個笨辦法，而這個策略依賴Unum、BLCM這樣探索者提供的高質(zhì)量、多樣化候選技術(shù)。失敗是難免的，但也是必須的。

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