Xpovio脂肪肉瘤三期臨床成功

2020年11月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí) | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Karyopharm Therapeutics宣布其XPO1抑制劑Xpovio (通用名selinexor) 在一個(gè)叫做SEAL的脂肪肉瘤三期臨床達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)，比安慰劑顯著延長PFS、降低30%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)二三期臨床的二期階段招募57位無法手術(shù)脂肪肉瘤患者、三期階段招募285人，比較Xpovio與安慰劑對PFS的影響。這個(gè)試驗(yàn)允許進(jìn)展后交叉用藥，但部分患者進(jìn)展后沒有使用Xpovio。這些患者與用藥組比較OS更短，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。據(jù)說這個(gè)試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)新的毒性信號(hào)，詳細(xì)數(shù)據(jù)將在本月的CTOS腫瘤年會(huì)上公布。

【藥源解析】：Xpovio 是現(xiàn)在唯一上市的XPO1抑制劑，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于末線多發(fā)性骨髓瘤和DLBCL兩個(gè)血液腫瘤。業(yè)界對這個(gè)產(chǎn)品在實(shí)體瘤的前景沒報(bào)太大希望，所以今天這個(gè)結(jié)果有些令人意外。除了脂肪肉瘤，這個(gè)產(chǎn)品還有其它幾個(gè)實(shí)體瘤和血液腫瘤臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中、包括更早期的MM和DLBCL。另外和很多產(chǎn)品一樣KPTI也開始了Xpovio的COVID19臨床。Xpovio去年上市，今年第三季度銷售額為2300萬美元。但隨著這個(gè)產(chǎn)品向其它市場的擴(kuò)展和適應(yīng)癥的增加，據(jù)預(yù)測2026年這個(gè)產(chǎn)品銷售將接近10億美元。

Xpovio是個(gè)以毒攻毒、亂世用重典的典型。XPO-1是高爾基體的一部分，負(fù)責(zé)從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)數(shù)百種蛋白質(zhì)、包括大量腫瘤抑制蛋白，可能是關(guān)鍵抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。雖然抑制這個(gè)蛋白會(huì)更好保護(hù)抑癌蛋白，但這個(gè)策略多少有點(diǎn)粗糙。Xpovio是個(gè)不可逆抑制劑，除了XPO-1可能還會(huì)與其它蛋白反應(yīng)、更增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。以前曾有一個(gè)活性更高的XPO-1抑制劑叫Leptomycin B，因毒性太大已停止臨床開發(fā)。Xpovio的注冊試驗(yàn)STORM中有60%患者發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)，89%患者需要調(diào)整劑量、29%患者退出試驗(yàn)。這個(gè)藥物雖然在MM有一定療效，但其毒性也令FDA頭大。去年專家組以8：5反對這個(gè)藥物上市，F(xiàn)DA看了部分當(dāng)時(shí)還在進(jìn)行的Boston試驗(yàn)數(shù)據(jù)后才開了綠燈。但到現(xiàn)在很多專家仍然認(rèn)為這個(gè)產(chǎn)品毒性比療效更顯著。

脂肪肉瘤是個(gè)罕見腫瘤，發(fā)病率約為十萬分之一。我有個(gè)同事是個(gè)健美愛好者，全身沒什么脂肪、前幾年卻偏偏得了這個(gè)脂肪肉瘤。因?yàn)檫@種腫瘤長在多種重要器官交界處、加上本身又十分罕見，據(jù)他講美國只有兩個(gè)醫(yī)院能做他那個(gè)腫瘤的摘除手術(shù)。除了手術(shù)現(xiàn)在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)幾個(gè)化療藥物，這個(gè)Xpovio是用于現(xiàn)有化療進(jìn)展后的治療。這類罕見腫瘤如果有常見腫瘤驅(qū)動(dòng)基因可以用泛組織抗癌藥治療，如果有腫瘤特異抗原也可以用ADC等新技術(shù)控制。但也有脂肪肉瘤并這種“none of the above”的棘手病種，而且雖然很罕見但也還是多種亞型的組合。精準(zhǔn)療法對這類疾病沒有可靠目標(biāo)、即使有也只能產(chǎn)生高度碎片化市場，所以難以吸引制藥業(yè)的興趣。Xpovio雖然窗口非常有限但現(xiàn)在實(shí)體瘤、血液腫瘤通吃反映這類罕見病患者的艱難處境, 獲得一定療效要被迫容忍比常見腫瘤藥物更大毒性。

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