BMS口服銀屑病藥物擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法

2020年11月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布其口服小分子藥物、TYK2抑制劑Deucravacitinib (BMS-986165) 在一個叫做Poetyk-PSO-1 的三期臨床同時擊敗安慰劑和另一個口服小分子藥物、PDE4抑制劑Otezla。這個試驗招募666位中重度銀屑病，一級終點是與安慰劑和Otezla比較達(dá)到PASI75和16周sPGA分子在0-1的患者比例。今天BMS沒有公布詳細(xì)結(jié)果，估計很快會在某個年會公布。受此消息影響施貴寶今天上揚近4%。

【藥源解析】：銀屑病是個常見自身免疫疾病、但現(xiàn)在市場是超級擁擠，注射劑如TNF、IL12 、IL17、IL23抗體療效非常好，每個機理都有幾個重磅藥物。當(dāng)然這種慢性病患者還是希望使用口服藥物，小分子口服藥物目前是安進(jìn)PDE4抑制劑Otezla的天下。今年Dermavant的AhR受體調(diào)控劑 tapinarof也顯示類似療效，這個藥物中國權(quán)益被冠昊獲得、去年在中國已經(jīng)上市。雖然今天Deuc的詳細(xì)數(shù)據(jù)沒有公布，但這個產(chǎn)品在二期臨床PASI75差不多是Otezla兩倍。三期臨床頭對頭擊敗Otezla顯示區(qū)分較大，有望成為小分子市場的新霸主。Otezla本是新基的當(dāng)家產(chǎn)品，施貴寶收購新基因后被FCC質(zhì)疑有壟斷這個市場嫌疑。在當(dāng)時霸主和未來之星的兩難選擇中BMS把寶壓在Deuc上、將Otezla以134億賣給安進(jìn)，今天看是個正確決定。

Tyk2是個JAK家族成員，有人說應(yīng)該叫JAK4。T細(xì)胞功能異常是銀屑病發(fā)病主要因素之一，一開始以為是IL12誘導(dǎo)的Th1細(xì)胞是主要介導(dǎo)，后來發(fā)現(xiàn)同樣使用p40的IL23才是銀屑病的主謀。Tyk2是這條信號通路胞內(nèi)的執(zhí)行者，所以是個相對確證的靶點。雖然現(xiàn)在已經(jīng)有很多激酶抑制劑上市，但主要是以殺傷為目的的腫瘤藥物。對于銀屑病這樣的相對良性疾病激酶抑制劑選擇性不佳的缺點就更明顯，這是Tyk2抑制劑多年進(jìn)展緩慢的原因之一。尤其是與同族JAK的結(jié)構(gòu)非常相似，要找到高選擇性藥物難度很大。

激酶組約有10%的所謂偽激酶，即結(jié)構(gòu)與激酶很像但沒有激酶催化功能。Tyk2就有一個偽激酶與催化激酶本身形成一個復(fù)合物，有些配體與TKY2偽激酶ATP腔結(jié)合會間接抑制Tyk2活性，這可以算是別構(gòu)抑制的一個特殊情況。因為這個偽激酶與其它激酶結(jié)構(gòu)相差較大、所以給提高選擇性留出更大空間。這個性質(zhì)并不是每個偽激酶都有，所以發(fā)現(xiàn)Tyk2偽激酶這個性質(zhì)對發(fā)明高選擇性藥物非常關(guān)鍵。除了施貴寶這個首創(chuàng)藥物，輝瑞和Nimbus也有比較高質(zhì)量Tyk2抑制劑在開發(fā)中。

JAK家族激酶抑制劑的上市是這個領(lǐng)域的一個重要突破，令這類藥物從腫瘤擴展到非腫瘤。激酶在很多其它疾病發(fā)生也有重要作用，但目前為止在耐受性更差的慢性病如代謝疾病的治療還是進(jìn)展緩慢。現(xiàn)在也有一些激酶抑制劑作為免疫療法開發(fā)，這也是一個挑戰(zhàn)性極大的方向，因為免疫激活劑通常需要促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化與增生、但多數(shù)脫靶激酶活性都是抑制細(xì)胞增生，這令選擇性成為一個非常不容易攻克的難題。小分子藥物開發(fā)有很多靶點被稱作不可成藥靶點，主要是因為這類靶點高活性配體的藥代性質(zhì)、尤其是過膜性太差。但實際上有很多藥物失敗是因為選擇性不夠，沒有高選擇性配體的靶點也可算是不可成藥靶點的一類。

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