傲慢與偏見：FDA力挺AD藥物遭專家組否絕

2020年11月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周三FDA公開了內部專家對百健/衛(wèi)材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請給出非常積極的評價，說臨床數(shù)據(jù)非常有說服力、并否認腦水腫副作用起到揭盲作用。但其中一個統(tǒng)計學家提出不同意見，認為即使高劑量組也證據(jù)不夠完善。今天在外部專家組討論會上FDA神經藥物負責人的講話有點站臺過度嫌疑，令專家質疑其動機。最后專家組以8票反對、1票贊成、2票不確定否認adu的Emerge試驗證明這個藥物在中輕度AD患者的療效，7：0：4否認一期臨床103試驗的數(shù)據(jù)。另外幾個問題也是負面回答，如10：1質疑把Emerge作為主要證據(jù)的合理性。

【藥源解析】：這個申請主要根據(jù)三個試驗的結果，其中三期臨床Emerge作為主要數(shù)據(jù)、一期臨床103試驗作為輔助、另一個失敗的三期Engage作為累贅。Adu是諸多粉狀蛋白通路抑制劑之一，2015年因為103試驗顯示一定療效令百健幾個月內市值增長370億美元。受此試驗結果激勵，百健開始了兩個設計幾乎一模一樣的三期臨床，2019年因為中期分析顯示無效而雙雙終止。但因為這兩個試驗中間做過兩次改動，一次是2016年7月允許高劑量組重新使用10毫克劑量（因為腦水腫風險一度終止使用高劑量），二是2017年3月允許APOE4變異攜帶者使用高劑量。所以這些患者在19年的中期分析時用藥時間較短，數(shù)據(jù)沒有包括在內。

到了去年10月把這些患者數(shù)據(jù)匯總分析顯示Emerge試驗10毫克組顯著改善CDR-SB分指，達到試驗一級終點。這個劑量也顯著改善二級終點之一的Adas-Cog分值，但錯過另外兩個二級終點，低劑量組錯過所有試驗終點。Engage高低劑量則錯過所有試驗終點。本周FDA的專家認為去除少數(shù)幾個快速進展的患者，Engage也達到一級終點、與Emerge結果一致。但反過來看也可以說如果不是Emerge的安慰劑組在最后一個時間點表現(xiàn)比Engage略差，也是一個失敗的三期。這兩個三期的設計幾乎一樣、前半段結果也幾乎一樣，只是后半程的安慰劑組表現(xiàn)不同才有了Megamind與Metra Man的區(qū)別。

但如果可以挑自己喜歡的數(shù)據(jù)點，那么你說它延年益壽也是可以做到的。把兩個一模一樣的三期分開，把其中一個作為主要證據(jù)、另一個視而不見也引起專家質疑。有人問你事先指定把Emerge作為主要證據(jù)了嗎？如果沒有就有先開槍后畫靶之嫌。103試驗根本不是療效試驗，作為輔助證據(jù)更勉強。事先設定的中期分析顯示無效，改變試驗條件后又在事后自選時間點重新分析也會引入誤差。失敗的Engage也顯示adu顯著降低粉狀蛋白但無效也挑戰(zhàn)這個機理的可靠性。另外過去10年制藥界已經失敗十幾個從不同角度降低粉狀蛋白藥物的三期臨床，Emerge是唯一成功案例，這也要求我們更謹慎對待這個試驗結果。今天專家組投票的不確定選項也是奇怪。啥叫不確定？藥物都是無效推斷，證明療效不是隨機事件（推翻零假設）的負擔在廠家身上。不確定就是無效。

權威評價新藥與發(fā)現(xiàn)新藥同樣重要，失去金標準假藥比DEL庫里的化合物還多。幾年前FDA已經在DMD藥物Exondys 51的審批嚴重失職，今年新冠藥物審批雖然有歷史原因但實在令人不敢恭維。和新冠、DMD一樣AD也是患者急需新藥的疾病領域，但是FDA的責任是選拔新藥、而不是畫大餅。FDA放任自流也令制藥業(yè)本身受損，你花幾十億開發(fā)的新藥可能要和地下室勾兌的神藥競爭。當然現(xiàn)在支付部門逐漸承擔起裁判的角色，上市藥物如果沒有足夠證據(jù)也不一定會得到支付部門認同。但是納稅人雇傭FDA不是為了考驗保險公司業(yè)務能力的。權威建立需要幾十年的努力但失去只需片刻、重建可能需要幾倍努力，你只有幾次機會玩“狼來了”的游戲。

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