失之東隅收之桑榆？PSCK9聯(lián)手PD-1

2020年11月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周的《自然》雜志發(fā)表一篇杜克大學Chuan-Yuan Li教授與中山大學、上海交大、復旦大學等單位合作的一篇文章，揭示抑制PCSK9對腫瘤治療的潛力。作者將四個常用小鼠腫瘤細胞的PCSK9敲除后發(fā)現(xiàn)在免疫健全小鼠腫瘤增長比野生型更緩慢，但在免疫缺陷NCG小鼠則沒有區(qū)別、說明抑制PCSK9強化了免疫控制。敲除腫瘤自己或宿主PCSK9的降脂靶點LDLR對腫瘤控制無影響，說明療效與膽固醇代謝無關。PCSK9抗體基本重復了基因敲除結果，并對PSCK9敲除腫瘤在PCSK9野生小鼠無附加療效，說明腫瘤PCSK9特異性介導療效是主要因素、與脫靶活性和宿主PCSK9無關。PCSK9敲除腫瘤組織內(nèi)多種T細胞數(shù)量高于對照，T細胞的TCR數(shù)量和多樣性也增加。最后作者通過系統(tǒng)切斷PCSK9和MHC蛋白證明PCSK9與MHC結合然后內(nèi)吞導致后者胞內(nèi)降解，所以逃避免疫監(jiān)督。

【藥源解析】：在PD-1之前PCSK9曾是制藥界的PD-1，不僅因為這個靶點是少數(shù)有劑量相關基因數(shù)據(jù)確證的靶點，而且降脂當時也是一個超大市場。有人一度擔憂PCSK9會令整個支付系統(tǒng)崩盤，因為受益患者可能非常多。安進和賽諾菲進行了一場高強度對抗賽，中間跌宕起伏、除了科學數(shù)據(jù)積累還涉及PRV優(yōu)先審批券和專利官司等盤外招。但最后的結果卻令人失望，雖然這兩個抗體都顯示高強度降脂和在大眾人群的心血管風險下降療效，但根據(jù)療效支付部門只給與較低估值。另外MDCO的RNAi也冒著極大風險進入這個大眾慢性病，雖然最后以半年一針的使用方便優(yōu)勢和出人意料的長期安全性被諾華買走，但整個PCSK9的故事還是一個傷仲永的失望故事。

PD-1則是一個相反的故事，多年沒人對它抱有太大希望、直到2012年施貴寶公布O藥在肺癌的顯著應答率。后面的故事就是歷史了，毫不夸張地說PD-1是新藥史上最成功的一類藥物，成功到顛覆新藥發(fā)現(xiàn)策略的程度。PD-1藥物最大優(yōu)勢是在部分患者產(chǎn)生比靶向療法長的多的深度應答，又比傳統(tǒng)化療安全性好很多。為了解決PD-1藥物應答率不高的缺陷，制藥界上窮碧落下黃泉把所有可以聯(lián)用的辦法都想盡了，僅2020年就開始了700多個PD-1藥物組合臨床試驗。但目前為止只有少數(shù)組合顯示真正的臨床優(yōu)勢，如與化療在一線肺癌、三陰性乳腺癌的組合療法，說明業(yè)界需要反思現(xiàn)在的開發(fā)模式。

因為這個領域的潛力太大了，所以廠家愿意承擔更多風險。最早的組合主要是與標準療法的組合，既沒有臨床前數(shù)據(jù)支持、也缺少理論根據(jù)。比如K藥與化療的組合似乎自相矛盾，因為化療最常見的副作用就是殺傷免疫細胞。二者聯(lián)用雖然車閘沒了可能跑的更快、但可能車也毀了不少。賭博最大的危害就是有時候你可能贏幾把，K藥化療組合在肺癌的成功激勵了更多高風險組合。三期臨床成了高通量篩選的地方，這是一個無法持續(xù)的模式。現(xiàn)在業(yè)界開始回歸理性，很多新的IO機理藥物開始從臨床前開始按部就班與PD-1聯(lián)用以提高轉化幾率。但是人體腫瘤免疫反應無法可靠用動物模型模擬，就連CTLA4抑制劑這樣臨床驗證過的藥物與PD-1藥物聯(lián)用在晚期臨床也效果不佳。

還有一個策略是通過基因篩選尋找PD-1藥物曾敏劑，CRISPR技術的快速普及令這個策略更容易實現(xiàn)、現(xiàn)在也確實有這樣發(fā)現(xiàn)的PD-1增敏新靶點。這項工作不是盲篩，據(jù)說是受其它脂代謝機制與免疫療法的關聯(lián)啟發(fā)、如幾年前曾經(jīng)轟動一時的ACAT1，當然他汀也曾有報道可以作為免疫佐劑。但是如果你看看今天的上市藥物，真正有高選擇、高活性藥物、又是在多數(shù)患者存在的野生蛋白靶點非常有限，PCSK9就是這個高檔俱樂部的一員。腫瘤組合療法通常希望兩個組分都有一定活性，但現(xiàn)在的抗癌藥或者如化療殺傷T細胞、或者如靶向療法只對極少數(shù)患者有效，都有局限。另外雖然單方活性增加復方療效機會但也增加毒性風險。而PCSK9、DPP4這樣野生靶點藥物一旦發(fā)現(xiàn)可以曾敏PD-1藥物，組合療法可以快速進入臨床試驗、毒性風險較低、適用人群也巨大，哪個腫瘤沒有幾兩PCSK9呢。如果最后PCSK9藥物通過與PD-1組合收回當年的巨大投入將是制藥史上一個令人深思的案例。

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