適應(yīng)療法：腫瘤治療新策略

2020年11月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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傳統(tǒng)的腫瘤治療以最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞為治療目標(biāo)，只要患者身體能承受醫(yī)生盡量用最大劑量藥物以盡快縮小患者腫瘤、所以化療使用劑量都接近MTD。因?yàn)槟[瘤體積變化容易觀察所以患者、醫(yī)生都可以直觀看到藥物效果，早期臨床也經(jīng)常以腫瘤縮小為主要指標(biāo)。即使一個(gè)新療法沒(méi)有改善生存但如果延長(zhǎng)所謂非進(jìn)展生存期有時(shí)也被認(rèn)為是有價(jià)值的療法，因?yàn)橐话慵僭O(shè)腫瘤無(wú)進(jìn)展對(duì)患者生活質(zhì)量有益。但是在很多腫瘤如常見(jiàn)的肺癌治療中腫瘤縮小和停止生長(zhǎng)的時(shí)間與患者生存期并無(wú)太大關(guān)聯(lián)，在一定程度上質(zhì)疑以快速殺傷腫瘤細(xì)胞為目標(biāo)的治療策略。

這個(gè)策略的隱含假設(shè)是腫瘤是個(gè)相對(duì)單一的烏合之眾，殺誰(shuí)留誰(shuí)都無(wú)關(guān)緊要。當(dāng)然事實(shí)上腫瘤是個(gè)高度有序的組織，如同特種部隊(duì)不斷通過(guò)末位淘汰優(yōu)化其戰(zhàn)斗力。雖然逃避細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是腫瘤的核心特征之一，但很多腫瘤的凋亡系統(tǒng)活躍程度比正常組織更高、只是復(fù)制也更快所以凈結(jié)果是生長(zhǎng)失控，有些常合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡反而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。細(xì)胞死亡前會(huì)釋放各種物質(zhì)刺激新細(xì)胞的再生、打造更適合腫瘤生存的微環(huán)境，這個(gè)修復(fù)機(jī)制利用很多傷口愈合的生物過(guò)程、所以腫瘤也叫永不愈合的傷口。因此腫瘤治療并非殺的越多越好，尤其是在療法選擇性不高的時(shí)候。腫瘤縮小也不一定能可靠預(yù)測(cè)患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量。事實(shí)證明除了部分血液腫瘤和少數(shù)實(shí)體瘤，絕大多數(shù)腫瘤盡管一開始對(duì)藥物敏感但會(huì)產(chǎn)生耐藥。耐藥后腫瘤治療變得更復(fù)雜，所以一線療法在很大程度上決定了最后的治療效果。

伯樂(lè)相馬的故事說(shuō)千里馬與普通馬拉車種地并無(wú)區(qū)別，而且還食量巨大、即使參加長(zhǎng)跑比賽也因?yàn)槠綍r(shí)吃不飽總中途退賽。這和腫瘤組織有一定相似之處，對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞通常是維護(hù)成本較低的細(xì)胞。低成本的代價(jià)是對(duì)抗藥物戰(zhàn)斗力很差，如果一個(gè)腫瘤全是這樣細(xì)胞則可以被藥物治愈。但現(xiàn)在看多數(shù)實(shí)體瘤除了敏感細(xì)胞外還有耐藥克隆，這些耐藥克隆就類似千里馬。因?yàn)樾枰呱畛杀救绫磉_(dá)藥物外排泵、增加DNA修復(fù)功能等，所以沒(méi)有治療壓力時(shí)顯示不出優(yōu)勢(shì)，而且因?yàn)殡y以與更簡(jiǎn)單的敏感腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)而駢死于槽櫪之間。但如果敏感腫瘤細(xì)胞都被藥物清除，那么競(jìng)爭(zhēng)壓力下降后的TME里就成了耐藥細(xì)胞的天下，而這時(shí)根據(jù)定義藥物已經(jīng)無(wú)能為力。

所以現(xiàn)在有人認(rèn)為保留一定水平的敏感腫瘤細(xì)胞以限制耐藥細(xì)胞的增長(zhǎng)可能是個(gè)更好的策略，這不僅可以降低藥物系統(tǒng)毒性、令患者生活質(zhì)量提高，而且可以更長(zhǎng)時(shí)間控制腫瘤、延遲失控耐藥腫瘤的發(fā)生。這個(gè)所謂適應(yīng)療法（adaptive therapy）把腫瘤看作一個(gè)演化動(dòng)態(tài)組織，借鑒農(nóng)業(yè)領(lǐng)域控制而不是簡(jiǎn)單消滅害蟲的經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)調(diào)整藥物劑量維持一個(gè)與耐藥株抗衡的敏感腫瘤細(xì)胞群體。當(dāng)然這也是個(gè)技術(shù)活、因?yàn)榭刂频绞裁此阶詈貌o(wú)根據(jù)，如果不用任何療法顯然敏感腫瘤細(xì)胞最多、但并不會(huì)挽救患者生命。如果有新機(jī)理藥物能可靠控制腫瘤的發(fā)展，把腫瘤控制到既達(dá)不到殺傷宿主的規(guī)模、又讓耐藥株沒(méi)飯吃將是一個(gè)有趣的治療策略。當(dāng)然如果有類似抗生素那樣用一類腫瘤的代謝產(chǎn)物抑制另一類更惡性腫瘤生長(zhǎng)的殺傷機(jī)制就更理想了。

至于為什么腫瘤死了心了就要瘋狂生長(zhǎng)、按下葫蘆浮起瓢只是自然選擇的一個(gè)結(jié)果，只有這樣高度異質(zhì)化、有能力應(yīng)對(duì)各種嚴(yán)厲打擊的腫瘤組織最后成為社會(huì)關(guān)注的疾病。傷口愈合處組織雖然也有短暫高速增長(zhǎng)過(guò)程，但因?yàn)榭梢约皶r(shí)終止所以并不會(huì)作為一個(gè)嚴(yán)重疾病來(lái)研究。除了最近免疫療法，實(shí)體瘤治療對(duì)延長(zhǎng)患者壽命貢獻(xiàn)有限。而免疫療法并非直接殺傷，這也提示現(xiàn)在可能是考慮全新治療策略的時(shí)候了。

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