IO、化療組合前瞻

2020年11月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近美國和法國科學家合作在《自然臨床腫瘤》雜志發(fā)表一篇綜述文章討論化療與免疫療法組合的前景（Galluzzi et al, Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors）。雖然化療是按殺傷腫瘤細胞設(shè)計的，但在臨床中真正有效的化療藥物或多或少都有一定免疫激活活性、至少免疫抑制不是很嚴重。化療一方面通過殺傷腫瘤細胞后釋放腫瘤特異抗原，也釋放很多免疫佐劑。另一方面也間接調(diào)控免疫系統(tǒng)，或者選擇性殺傷抑制性免疫細胞如Treg、MDSC、或者激活殺傷性免疫細胞如CD8、甚至可以重塑整個免疫體系。化療可能還有更復雜的影響如對胃腸菌群的調(diào)控。這些復雜因素共同決定了化療的療效和耐藥，化療也可能成為免疫療法的左膀右臂。但如此復雜的工作機制也充滿挑戰(zhàn)，動物模型與臨床觀察的結(jié)果經(jīng)常相左。

【藥源解析】:早期化療的設(shè)計思路比簡單，主要看對相對均一人源腫瘤細胞的殺傷能力，然后在沒有免疫系統(tǒng)裸鼠看看腫瘤控制療效。所以這些藥物利用的多是導致DNA損傷、干擾DNA修復的低選擇性機制，因為多數(shù)細胞都會受到傷害。當然分裂較快的腫瘤細胞可能受損更嚴重，但總的來說如果治療窗口完全依靠這點區(qū)分將非常有限。這個優(yōu)化評價系統(tǒng)如同用顛球來選拔世界杯出場陣容，根本無法預(yù)測世界大賽復雜情況中的表現(xiàn)。臨床中有些藥物的治療窗口比這個理論預(yù)期高很多，主要是這些藥物碰巧影響上面提到的免疫系統(tǒng)、宿主整體環(huán)境如腸道菌群這些復雜因素。顛球水平雖然不能預(yù)測搞對抗下的發(fā)揮，但偶爾也能遇到梅西這種顛球也好、比賽也能一劍封喉的高手。

免疫療法的巨大成功令業(yè)界思考能不能更早、更可靠地把梅西和只會顛球的街頭足球愛好者分開，所以有了現(xiàn)在對化療藥物免疫功能的研究。化療雖然可以殺死腫瘤、釋放腫瘤特異抗原，但這個方面的研究數(shù)據(jù)還很有限。現(xiàn)在只模糊地知道化療可能影響MCH1、非編碼RNA、表觀遺傳、抗原擴散等功能，但搞清分子機制還需要更多研究。腫瘤死亡釋放的各種免疫佐劑是研究相對充分的領(lǐng)域，細胞死亡是個大事、對整個村子都有很大影響。所謂免疫原性細胞死亡釋放干擾素、RNA片段、ATP、熱休克蛋白、HMGB1等分子機制相對清楚的免疫激活物質(zhì)，腫瘤分泌組也在死亡過程中釋放刺激腫瘤再生、維持腫瘤生態(tài)的物質(zhì)如PGE2。細胞死亡方式也影響這些復雜的后事。細胞凋亡通常動靜不大、細胞壞死則免疫原性很強。

除了通過殺死腫瘤細胞帶來這些牽一發(fā)動全身的影響，化療還會不同程度地直接殺傷免疫細胞、引起免疫系統(tǒng)內(nèi)部勢力重新分配。比如環(huán)磷酰胺可以選擇性殺傷抑制性Treg，造成CD8相對占優(yōu)。很多化療藥物可以在小鼠殺傷MDSC、但在人體卻增加這類抑制性免疫細胞，紫杉醇則可以促進巨噬細胞從M2到M1的分化、增加腫瘤殺傷活性。有些化療藥物也可以增加腫瘤組織樹狀細胞的數(shù)量，間接激活殺傷T細胞。化療藥物的消化道毒性很常見、而胃腸菌群直接影響抗癌藥物效果，比如廣譜抗生素降低鉑類化療、PD-1藥物的療效。從這樣高度復雜的影響因素看任何療法耐藥都不奇怪，因為任何一個環(huán)節(jié)出錯都可能導致療效喪失。

組合療法因此是腫瘤治療的重要方向，而與PD-1藥物的組合尤其重要。成功化療藥物不僅已經(jīng)在一定程度上激活免疫系統(tǒng)、可能助PD-1藥物一臂之力，而且多數(shù)化療藥物可以上調(diào)PD-L1、把腫瘤進一步逼上依靠PD-1通路生存的絕路。但高劑量化療藥物有免疫抑制作用，轟炸小鎮(zhèn)子雖然可以把嫌疑犯都趕到大街上但如果誤傷警察太多還是無法清除腫瘤。新型化療雖然可能有免疫激活功能、但很難在臨床前發(fā)現(xiàn)，所以充分利用已經(jīng)在臨床證實有足夠窗口的少數(shù)成功化療藥物短期是個重要策略。K藥、T藥與化療聯(lián)用在肺癌和三陰性乳腺癌的成功已經(jīng)從臨床上驗證了這個策略，現(xiàn)在有近500個IO化療組合臨床試驗在進行中。理性設(shè)計這類組合還有大量知識空白，上面提到的復雜多因素優(yōu)化幾乎無法用于新藥的發(fā)現(xiàn)。我感覺多數(shù)成功藥物能通過臨床前評價只是其部分工作機理在模型的夸大表現(xiàn)、而真正選拔是臨床試驗，這也是臨床失敗率高居不下的原因、也不知多少好藥犧牲在過分簡單的評價系統(tǒng)中。建立更深入全面的臨床前抗癌新藥評價系統(tǒng)任重道遠。

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