ADC藥物STRO-002應(yīng)答繼續(xù)改善

2020年12月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國(guó)生物技術(shù)公司Sutro 公布了其ADC藥物STRO-002在一個(gè)晚期卵巢癌一期臨床的更新結(jié)果， 31位平均接受6種療法的晚期卵巢癌患者中有10位至少產(chǎn)生部分應(yīng)答、其中一例完全應(yīng)答。用藥12周有23位患者疾病得到控制、16周時(shí)還有18位患者得到控制。三級(jí)以上主要副作用是嗜中性白血球低下癥，約一半患者出現(xiàn)這個(gè)毒性。受此消息影響今天Sutro 上揚(yáng)33%。

【藥源解析】：STRO-002是一個(gè)葉酸受體（FolRα）抗體SP8166通過(guò)DBCO-3-氨基苯鏈接與海洋天然產(chǎn)物微管抑制劑hemiasterlin組成的ADC。與同是干擾微管的老牌抗癌藥紫杉醇相比Hemiasterlin結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單、是個(gè)三肽，活性也更好。當(dāng)然單獨(dú)使用治療窗口不如紫杉醇，所以需要ADC幫助。雖然ADC理論上應(yīng)該只殺傷葉酸受體高表達(dá)腫瘤，但這個(gè)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)答與葉酸表達(dá)量關(guān)系并不明確、當(dāng)然只有部分患者有受體表達(dá)數(shù)據(jù)。雖然應(yīng)答隨時(shí)間有所改善，但不良反應(yīng)也比8月份公布的數(shù)據(jù)要嚴(yán)重、也說(shuō)明靶向性并非高度特異。當(dāng)然這些患者已經(jīng)接受多種療法治療，腫瘤可能已經(jīng)經(jīng)過(guò)多輪破產(chǎn)重組、惡性程度很高。如果進(jìn)入早期治療可能治療窗口更大。

今年是ADC藥物表現(xiàn)突出的一年，不僅多個(gè)藥物上市、而且大藥廠紛紛慷慨解囊進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，如吉利德210億收購(gòu)IMMU、默沙東16億聯(lián)手SGEN。但是ADC仍然是個(gè)技術(shù)難度較高治療板塊，上周ADC勁旅Genmab剛剛宣布終止Axl受體ADC藥物enapotamab vedotin。除了生物過(guò)程的復(fù)雜，ADC藥物的CMC生產(chǎn)也是個(gè)技術(shù)障礙。這個(gè)藥物的抗體部分SP8166是用細(xì)胞提取物加入抗體DNA序列生產(chǎn)，而不是來(lái)自活體單克隆細(xì)胞。這個(gè)叫做XpressCF的平臺(tái)據(jù)稱可由一個(gè)主細(xì)胞庫(kù)略加改造用于不同抗體的生產(chǎn)，產(chǎn)量可以達(dá)到每升克級(jí)。二代XpressCF+平臺(tái)可以編碼非天然氨基酸，所以可以引入定點(diǎn)與細(xì)胞毒發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。

葉酸是細(xì)胞增殖需要的荷爾蒙，所以葉酸受體拮抗劑、抗體本身也是抗癌藥物。有好幾個(gè)公司曾經(jīng)利用葉酸受體遞送細(xì)胞毒藥物，但目前勝少負(fù)多。Immunogen的類似ADC藥物mirvetuximab soravtansine去年在類似卵巢癌三期失敗、但亞組分析顯示葉酸受體高表達(dá)人群似乎有一些療效信號(hào)。這個(gè)領(lǐng)域最有名的當(dāng)屬Endocyte的葉酸-小分子藥物偶聯(lián)技術(shù)，當(dāng)年曾與默沙東達(dá)成10億美元合作，但主打產(chǎn)品Vintafolide最后在乳腺癌以失敗告終。失之東隅收之桑榆，后來(lái)Endocyte花1200萬(wàn)美元買了一個(gè)小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617，結(jié)果養(yǎng)了一年就被諾華以21億美元收購(gòu)、也算沒白折騰。現(xiàn)在還有幾個(gè)葉酸受體抗體在臨床開發(fā)中，但進(jìn)展也都比較緩慢。當(dāng)然晚期實(shí)體瘤的末線治療本來(lái)就非常困難、每寸進(jìn)展都來(lái)之不易，任何進(jìn)步對(duì)患者都是好消息。

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