禮來新型糖尿病藥物療效顯著

2020年12月10日 | Filed under: 文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布其 GIP/GLP雙激動劑tirzepatide（曾用名 LY3298176）在一個叫做SURPASS-1 的三期臨床顯示顯著療效。這個試驗招募478位沒有使用過注射糖尿病藥物、并且3個月內(nèi)沒有使用口服降糖藥的患者，分別使用40周5，10，15毫克三個劑量的tirzepatide和安慰劑。結(jié)果15毫克組比安慰劑組多降低2.1%的A1C、8.8公斤體重（~10%），78%高劑量組患者A1C控制在7.0以下。雖然沒有出現(xiàn)嚴重高血糖但消化系統(tǒng)副作用明顯高于對照，21%的高劑量組患者退組、安慰劑組脫落率為15%。受此消息影響禮來今天上揚6%。

【藥源解析】：禮來是糖尿病的老牌諸侯，是第一個商業(yè)化胰島素的藥廠。他們與BI合作開發(fā)的SGLT2抑制劑也是第一個顯示心血管收益的降糖藥，這類藥物不僅在降糖有效、而且現(xiàn)在也用于心衰和腎病等其它慢性病。其長效GLP激動劑Trulicity也是超重磅藥物，去年銷售40多億美元。但這個巨無霸專利所剩不多，而且諾和諾德的同類藥物索瑪魯肽有一統(tǒng)江湖的氣勢。面對這些挑戰(zhàn)禮來采用了類似雙抗的雙靶點藥物策略，同時激活GIP、GLP兩個受體以獲得更大療效。

GIP和GLP都是胃腸分泌促進胰島素分泌的激素，這些所謂的Incretin顧名思義促進胰島素分泌。雖然名義上GIP和GLP都是Incretin，但作為藥靶GLP要有效得多。主要原因是糖尿病患者產(chǎn)生對GIP耐受，但保持對GLP的敏感性。現(xiàn)在有一個理論認為如果降糖到一定程度可以恢復對GIP的敏感，這是這個雙激動劑的設(shè)計基礎(chǔ)、當然一箭雙雕的協(xié)同作用也是考慮之一。另一個糖代謝激素胰高血糖素(Glucagon)受體（GCPR）激動劑也和GLP激動劑組成雙靶點配體，韓美的efinopegdutide先后與強生和默沙東合作開發(fā)這個藥物。諾和諾德甚至有一個GLP-1R/GCGR/GIPR三激動劑 MAR423進入臨床研究。除了藥理功能的彼此扶持，這幾個激素序列比較類似也令雙/三激動劑操作上更可行。Tirzepatide主要是GIP的氨基酸序列，與Trulicity類似脂肪酸化是延長半衰期的關(guān)鍵技術(shù)。

擊敗安慰劑只是一個良好的開端，索瑪魯肽才是真正的對手。Trulicity不僅在降糖、減肥、和心血管疾病收益均敗于索瑪魯肽，而且索瑪魯肽已經(jīng)有了口服版。在類似試驗中索瑪魯肽與今天Tirzepatide的A1C和減肥作用類似，雖然也有胃腸道副反應(yīng)、但退組率低于今天這個試驗的高劑量組。另外這個試驗并非上來就用最后的劑量，而是三組都從2.5毫克開始爬坡到最后劑量、15毫克組在二期臨床12周的退組率高達32%。除了安全性，Tirzepatide要挑戰(zhàn)索瑪魯肽可能需要類似的心血管收益。而Trulicity當年可是比索瑪魯肽差一截，而且收益主要來自中風風險下降這個單一療效。

與癌癥和罕見遺傳病不同，糖尿病并無特殊基因變異。所以糖尿病藥靶都是左鄰右舍的普通蛋白，治療窗口是個挑戰(zhàn)。糖尿病相對良性、對毒副作用耐受更低，加上現(xiàn)在已有十幾類割據(jù)一方的降糖藥，所以盡管糖尿病和肥胖作為很多慢性病的基礎(chǔ)威脅大量人群，但這個領(lǐng)域的新藥開發(fā)活動與這個超大疾病并不匹配。FDA對代謝藥物的大型心血管安全性試驗要求也令成本飆升，雖然這個政策近年有放松趨勢。索瑪魯肽長效注射和口服劑型各方便都難以超越，二甲雙胍不僅價格低廉、還總傳出延年益壽的謠言，而各類胰島素藥物作為最后一道防線無可代替。糖尿病的海面雖然貌似無限大，但里面的鯊魚哪一條都不是好惹的。

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