蛋白降解、別構(gòu)抑制：小分子藥物改頭換面

2020年12月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天蛋白降解先驅(qū)Arvinas公布了其雌激素、雄激素受體降解藥物ARV-471和ARV-110在乳腺癌和前列腺癌一期臨床的進(jìn)展。ARV-471在14位ER陽性、平均接受5種療法進(jìn)展后的晚期患者產(chǎn)生1例確認(rèn)PR、2例未確認(rèn)PR和2例SD，平均降解62%的ER受體。ARV-110令28位平均使用5種藥物進(jìn)展后患者中4位腫瘤縮小50%以上，其中包括兩位罕見AR突變患者。兩個(gè)藥物均耐受良好，無3級(jí)以上毒性反應(yīng)。受此消息影響ARVN翻了一倍。今天羅氏也宣布將以首付7500萬、總值6.95億獲得Relay的SHP2別構(gòu)抑制劑RLY-1971與自己的KRAS抑制劑GDC-6036聯(lián)用的開發(fā)權(quán)力，Relay將保留RLY-1971與其它藥物復(fù)方的開發(fā)權(quán)力。投資者對(duì)這個(gè)交易不太滿意，Relay下滑10%。

【藥源解析】：理性蛋白降解和別構(gòu)抑制劑都是現(xiàn)在小分子新藥研發(fā)的前藥技術(shù)。其實(shí)這兩個(gè)都不是完全新的技術(shù)，只是現(xiàn)在更加可控、更加理性。雌激素和雄激素對(duì)部分乳腺癌和前列腺癌增長(zhǎng)有重要作用，傳統(tǒng)的拮抗劑也同時(shí)誘導(dǎo)受體降解。比如氟維司群也能降解~50%的ER，比ARV-471的62%也不是白天黑夜的區(qū)別。同樣AR拮抗劑藥物也降解AR。別構(gòu)抑制劑也有多個(gè)藥物上市、如很多中樞藥物，但都是巧遇。現(xiàn)在Relay和Arvinas等企業(yè)是有系統(tǒng)、有組織、有計(jì)劃地設(shè)計(jì)開發(fā)這些與傳統(tǒng)酶抑制劑、受體正構(gòu)調(diào)控劑不同的新型藥物。

ARV-110今年ASCO已經(jīng)公布一些數(shù)據(jù)，今天的股市反應(yīng)主要是ARV-471的療效。這些患者都使用過CDK-4/6抑制劑和多種ER拮抗劑、包括其它臨床蛋白降解藥物后進(jìn)展的非常難治人群。所以能有42%患者受益對(duì)于一個(gè)全新技術(shù)來說相當(dāng)不錯(cuò)，而且副作用較小。但這個(gè)數(shù)據(jù)如果揉碎了看也還有一些問題。首先是降解ER的量效關(guān)系不明顯，降低最多的一位患者用的是最低的30毫克劑量，當(dāng)然這可以有很多合理解釋。二是前面講過這個(gè)ARV-471與拮抗劑比也沒多降解多少ER。三是多數(shù)CDK4/6抑制劑進(jìn)展患者屬于ER非依賴性耐藥，降解ER有效可能是與配體激活無關(guān)的通路。如果看這些功能ER目前還不能算是確證靶點(diǎn)，也不排除E3到了ER附近順手牽羊降解了其它重要蛋白、或者就是抑制E3起了作用。當(dāng)然如果真有效到底怎么起的效沒人在乎，問題是如果療效不是來自ER降解這個(gè)理解最清楚的機(jī)理這個(gè)藥物以后的表現(xiàn)不好預(yù)測(cè)。畢竟PROTAC的兩個(gè)功能都可能有一定的腫瘤控制作用。

別構(gòu)抑制劑是應(yīng)對(duì)不可成藥靶點(diǎn)的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，依靠藥物與蛋白表面一些疏水腔的結(jié)合間接降低正構(gòu)結(jié)合腔與天然配體的結(jié)合能力。SHP2本是一個(gè)不可成藥靶點(diǎn)，幾年前諾華通過一個(gè)巧妙的篩選技術(shù)找到一個(gè)非常簡(jiǎn)單、高效、高類藥性的別構(gòu)抑制劑，令這個(gè)靶點(diǎn)變成了可成藥靶點(diǎn)。SHP2在KRAS上游、是個(gè)幫助SOS為Kras裝載GTP的一個(gè)磷酸酶，抑制SHP2可以強(qiáng)化KRAS抑制劑的療效。羅氏雖然有個(gè)G12C抑制劑，但現(xiàn)在比安進(jìn)即將上市的AMG510落后較多。而且KRAS抑制劑單方只在肺癌應(yīng)答率還可以，但應(yīng)答時(shí)間也不持久，在另一個(gè)主要實(shí)體瘤CRC應(yīng)答率就很低。所以與SHP2聯(lián)用不僅有可能可以擴(kuò)大適應(yīng)癥、延長(zhǎng)應(yīng)答時(shí)間，還可以在組合市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)占有更有利位置。

小分子藥物面臨抗體、RNA、基因療法等新型療法的擠壓，其較低選擇性是個(gè)致命缺陷。但小分子藥物的口服優(yōu)勢(shì)、成本、依從性優(yōu)勢(shì)仍不可忽視，如果離開傳統(tǒng)正構(gòu)調(diào)控的舒適區(qū)大有前途。今天這兩個(gè)事件是很好的注腳。

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