晚期癌癥“自愈”的啟示

2020年12月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近有一篇文章總結(jié)這些晚期腫瘤自愈個案報道的共同特征（Niakan B. Common Factors among Some of the Reported Cases of the Sponta-neous Remission and Regression of Cancer after Acute Infections. Int J Cancer Clin Res. 2019;6:112.）這篇文章作者稱他的數(shù)據(jù)收集已經(jīng)有40多年，涵蓋從1800年以來報道有詳細(xì)記錄的腫瘤自愈個例。作者根據(jù)16例自愈患者報道發(fā)現(xiàn)這些人都在清除腫瘤前曾同時有過兩種以上的炎癥反應(yīng)、普遍出現(xiàn)發(fā)燒反應(yīng)，因?yàn)榧毙匝装Y反應(yīng)是主要驅(qū)動力所以作者認(rèn)為激活天然免疫系統(tǒng)（NK、DC等）對腫瘤自愈至關(guān)重要。

【藥源解析】：所謂"自愈"并非真正自愈，只是患者沒有使用抗癌藥或抗癌藥本不該如此有效的情況下腫瘤消失（如藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)）。其實(shí)所有患者還都是使用了某些藥物、或同時感染多種病原體。一個遺憾是作者并未詳細(xì)介紹這16例病例的選擇根據(jù)，方法一段我感覺沒寫清楚，顯然如果只選擇同時有兩種炎癥反應(yīng)的案例其結(jié)論就大打折扣。但作者提出需要同時有兩種炎癥反應(yīng)有一定道理。一是免疫反應(yīng)能控制腫瘤已經(jīng)是大家都接受的理念，但目前療效有限可能是因?yàn)橹患せ盍艘话氲乃杳庖呦到y(tǒng)。二也能解釋為什么晚期腫瘤自愈這么罕見，一個腫瘤患者肝炎發(fā)作時同時得了肺炎機(jī)會不大。很多患者可能如果同時發(fā)生兩種炎癥反應(yīng)會有致命風(fēng)險、不會出現(xiàn)在報道中，另外任何一個炎癥組合能治的癌癥估計也非常有限。

即使有這些缺陷這個研究還是為腫瘤藥物開發(fā)提供一些有趣的線索。雖然腫瘤藥物是現(xiàn)在基礎(chǔ)研究和新藥開發(fā)的重中之重、每年數(shù)以百億的社會資源投入到征服腫瘤的活動中，但是多數(shù)晚期腫瘤、尤其實(shí)體瘤還是不能根治。晚期腫瘤所謂“自愈”的個例時有報導(dǎo)，據(jù)估計約十萬分之一晚期腫瘤患者會自愈。這些案例包括一些難治實(shí)體瘤如胰腺癌、肝癌，徹底治愈非常困難，所以即便發(fā)生率極低也值得認(rèn)真挖掘一下。一個常見誘發(fā)因素是接種疫苗，這可能與多數(shù)人都需要接種疫苗有關(guān)、當(dāng)然也確實(shí)可能說明天然免疫系統(tǒng)對控制腫瘤很重要。現(xiàn)在新冠疫苗可能會在很多老年人（癌癥多發(fā)人群）使用，而這個疫苗的一個常見反應(yīng)是發(fā)燒、所以或許會意外產(chǎn)生一些腫瘤治愈案例。文中有兩例是肝炎（一例乙肝、一例丙肝）背景上發(fā)生的自愈事件，這和現(xiàn)在正在開發(fā)的溶瘤病毒療法有一定相似性。細(xì)菌感染也是一個常見因素。細(xì)菌當(dāng)然也誘發(fā)免疫反應(yīng)，有一例發(fā)生在細(xì)菌性敗血癥患者，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)胃腸菌群也是影響免疫療法應(yīng)答的一個因素。

這些報道無一例外都似乎是通過免疫反應(yīng)起效，并沒有誤食有毒化學(xué)物質(zhì)自愈的案例。這似乎說明免疫療法比直接殺傷腫瘤可能是晚期實(shí)體瘤治療的更好辦法，當(dāng)然守株待兔等不到高選擇性TKI不等于TKI不是更好的策略。免疫療法已經(jīng)是制藥界高度關(guān)注的方向，但如何安全誘發(fā)選擇性殺傷腫瘤的免疫反應(yīng)是個難題。這些自愈報道都是兩種急性免疫反應(yīng)的結(jié)果，說明天然免疫反應(yīng)對腫瘤控制的重要性。遺憾的是激活天然免疫系統(tǒng)治療窗口較小，系統(tǒng)給藥難度較大。這些偶然事件顯然只能依靠全身反應(yīng)，但藥物開發(fā)可以采用局部給藥、這可以大大增加治療窗口，如瘤內(nèi)給藥的TLR、STING激動劑。另外需要兩種炎癥反應(yīng)同時發(fā)生也與免疫組合療法思路一致，無論是多組分還是雙靶點(diǎn)。

當(dāng)然最關(guān)鍵的問題是搞清楚這些治愈腫瘤炎癥反應(yīng)在腫瘤組織的具體特征，現(xiàn)在大家接受的免疫標(biāo)記如TME內(nèi)的T細(xì)胞分布是否真的有預(yù)測能力。如果不能預(yù)測到底什么指標(biāo)更好，作者所說的非感染低燒是否可以作為一個全身指標(biāo)？腫瘤可能和平時期增長更快、但在雙重炎癥環(huán)境下似乎更加脆弱。自愈事件說明晚期腫瘤并非不能治愈，只是我們的手藝還要提高。

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