新冠又出幺蛾子

2020年12月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天英國發(fā)現新冠新變異亞型的新聞引起全球關注。對11月10-18日英國南部255例新冠感染的基因測序發(fā)現有117例屬于一個叫做B.1.1.7的變異亞型，這個亞型共有23個變異、包括引起13個氨基酸變化的非同義突變和4種基因缺失。一個變異亞型有這么多變異令人擔憂，其中N501Y突變發(fā)生在S蛋白的受體接合區(qū)、P681H突變發(fā)生在向人體進攻前酶切點附近尤其嚴重。據報道這個變異株與ACE2結合力上升1000倍、傳染能力提高70%。英國衛(wèi)生部門稱有較大可能這株新病毒傳播能力確實更強，而不是觀測誤差。

【藥源解析】：病毒總是在發(fā)生突變，甚至同一患者的病毒也不都是一個基因組成，但有些突變可能對患者和療法帶來新威脅、就變得重要起來。增加傳染能力本身并不可拍，如果毒性下降反而類似減活疫苗有利于建立群體免疫。現在這株病毒的毒性未知，如果增加或沒有改變顯然對控制疫情不利。當然社會更關心的問題是現在的疫苗和抗體雞尾酒對這個變種是否還有效、是否還會出現更嚴重的突變。

S蛋白與受體、抗體結合都是蛋白蛋白相互作用，靠的是多個弱分子間相互作用。盡管有magic methyl這種微小變化導致結合能大幅波動的情況，但多數變異只會輕微改變結合能。這也是蛋白相互作用靶點難成藥的原因之一，因為沒有太決定性的相互作用。事實上新冠的多數變異沒有引起大家注意、因為沒有帶來什么威脅，這個N501Y突變受到關注顯然是因為傳播速度的提高、有幸存者偏差。抗體與ACE2受體結構相差很大，所以這個突變同時增加與ACE2結合力和與抗體結合力機會非常小。因為N501Y與ACE2結合能力增加1000倍，如果病毒與抗體結合力沒變、甚至變弱，那么相對而言抗體和疫苗的中和能力就會下降、因為病毒現在會更優(yōu)先與ACE2結合，因此可能對治療和預防帶來負面影響。

新冠S蛋白抗體雞尾酒上市前曾經檢測過與N501變異株的結合能力，但沒有包括這個特定的N501Y突變。禮來說他們已經測了自己抗體對這株病毒的結合力，說是確實低于此前的主流毒株、但具體低多少沒說。BioNTech則預測他們的疫苗應該對這個變異有效，但還沒有可靠的實驗數據。所以這個新毒株確實是個威脅，尤其是現在年末人員流動較大的情況下。現在臨床開發(fā)的ACE2受體融合蛋白則有較大可能會與這個變種結合力同步增加，但這類藥物還沒有晚期臨床試驗數據。

雖然目前看很大可能這個新毒株還會對疫苗敏感，但N501變異株積累了這么多變異還是一個能打能殺的病毒令人擔心這個病毒還能出什么更新的幺蛾子。希望疫苗普及后可以很快大幅度降低新冠傳播、令新冠失去腐化墮落的溫床。這個突發(fā)事件也顯示mRNA疫苗技術開發(fā)周期短的優(yōu)勢，否則就算沒有毒性更大毒株出現、僅僅每幾個月讓你疫苗活性下降一半就足以讓全世界手忙腳亂。

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