一藥一世界：新藥管線的球星戰(zhàn)術(shù)

2020年12月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：過去10年大藥廠進入三期的新產(chǎn)品穩(wěn)中有降，無論自己研發(fā)、買入、還是收購其它公司的三期資產(chǎn)都同步下降。但是三期臨床試驗的數(shù)目基本沒有變化，說明廠家把賭注壓在少數(shù)明星產(chǎn)品上、形成了所謂pipeline in a drug現(xiàn)象。事實上每個三期資產(chǎn)的平均適應(yīng)癥確實在增加，從2011年的1.2個增加到1.7個。雖然絕對數(shù)只有0.5個，但這是42%的相對增長、還是說明一定問題的。

【藥源解析】:過去10年的一個黑天鵝事件是PD-1藥物的橫空出世，這些藥物令很多晚期腫瘤成為可以治愈的疾病。因為這樣長期深度應(yīng)答藥物極少遇到、競爭十分激烈，加上臨床前評價技術(shù)脫節(jié)、預(yù)測哪些適應(yīng)癥可行比較困難，所以很多廠家覺得三期臨床作為一個篩選機制是一個值得冒的風(fēng)險。僅2015年一年，K藥就開始針對9種腫瘤的14個三期臨床。當(dāng)然PD-1也不是極端個例，在此之前的TNF抗體也是著名的十項全能藥物，修美樂至少有10個不同標(biāo)簽、在很長時間內(nèi)支持艾博維的生存與發(fā)展。更早的神藥阿司匹林、二甲雙胍也是越活越年輕，要不是因為專利早就過期影響了制藥業(yè)的熱情還不知道要增加多少適應(yīng)癥。

這個現(xiàn)象的根源在于某些重要通路在多種環(huán)境下影響生命功能、改變疾病進程，而關(guān)鍵操盤手通常是一些功能廣泛的野生型蛋白。制藥業(yè)開始于跟蹤表型變化如動物模型或臨床偶然發(fā)現(xiàn)，70年代以James Black為代表的現(xiàn)代藥物獵殺開始了所謂靶點為中心新藥發(fā)現(xiàn)模式。剛開始就是靶向一些野生蛋白，如H2受體。但是隨著標(biāo)準(zhǔn)療法的改進和新藥技術(shù)的飛速發(fā)展，野生靶點選擇性差的問題開始顯現(xiàn)、尤其在腫瘤領(lǐng)域。變異蛋白經(jīng)常與野生蛋白存在一些結(jié)構(gòu)差異，所以可能設(shè)計一些正常組織毒性較小的所謂靶向藥物。格力維第一個顯示了這個策略威力，幾代EGFR抑制劑也大大改善了部分肺癌的治療。NTRK、RET、ROS等變異靶點因為正常組織沒有所以成為生物制藥追逐的目標(biāo)。因為高選擇性和高活性有些藥物甚至成為泛靶點藥物，可以用于任何有這個變異的腫瘤。

這個策略當(dāng)然有其優(yōu)勢的一面，但硬幣的另一面是人群的局限性。畢竟腫瘤來自五湖四海、并不靠一兩個變異混江湖，比如只有1%腫瘤患者有NTRK變異，基因變異遺傳病也通常人群很小。反過來PD-1藥物并不需要你的PD-1有什么異常，所以適用人群大很多。當(dāng)然并非所有患者都對PD-1藥物敏感，但是這是因為腫瘤普遍狡猾，同樣有Kras G12C變異但CRC比肺癌對Kras抑制劑敏感程度差很多。PD-1、TNF的例子說明靶向野生蛋白藥物不一定就治療窗口低，而且一旦找到一個這樣優(yōu)質(zhì)靶點向其它適應(yīng)癥擴展的空間比依賴變異靶點更大。在一定程度上靶向野生蛋白把風(fēng)險前置了，真正收獲的季節(jié)是后面適應(yīng)癥的擴展。針對變異蛋白雖然早期容易找到高選擇性藥物，但后面適應(yīng)癥擴展難度較大、即使已經(jīng)上市的泛組織藥物其實在不少腫瘤的療效是存疑的。當(dāng)然這兩個策略各有千秋，哪個用好了都可能產(chǎn)生重磅藥物。只是在精準(zhǔn)療法的大潮下制藥工業(yè)可能高估了變異靶點的優(yōu)勢，野生蛋白才是出產(chǎn)平臺藥物的地方。

祝大家圣誕節(jié)快樂！

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