遠(yuǎn)端效應(yīng)：腫瘤治療的圣誕老人？

2020年12月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近斯隆的醫(yī)生發(fā)表了一篇Opdivo與放療聯(lián)用在頭頸癌的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果（J Clin Oncol 39:30-37, 2021），質(zhì)疑放療中所謂遠(yuǎn)端效應(yīng)（abscopal effect）的作用。這個(gè)試驗(yàn)招募62位至少有兩個(gè)病灶的HNC患者，系統(tǒng)使用O藥的同時(shí)還使用放療照射一個(gè)病灶、一級(jí)終點(diǎn)為非照射病灶的應(yīng)答率。試驗(yàn)結(jié)果令人失望，照射一個(gè)病灶并未改善其它非照射病灶的應(yīng)答（O藥單方組ORR 35%, 組合組29%）。兩組患者分布均衡，PD-L1陽(yáng)性率都在60%左右。作者認(rèn)為遠(yuǎn)端效應(yīng)比較罕見，同時(shí)發(fā)表的編者按則用了更激烈的語言、說這項(xiàng)研究“provides the clearest evidence so far that the abscopal effect, contrary to widely held perception in the ?eld, remains exceedingly rare”。

【藥源解析】：遠(yuǎn)端效應(yīng)是50年代提出的概念，是指局部放療有時(shí)會(huì)有全身療效、即照射一個(gè)病灶其它病灶也縮小。其理論基礎(chǔ)是局部腫瘤細(xì)胞死亡釋放腫瘤抗原和DNA、激活了世界警察T細(xì)胞。雖然很多人相信遠(yuǎn)端效應(yīng)的存在，但這個(gè)假說只在最近才在對(duì)照臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證過。除了今年這個(gè)HNC試驗(yàn)，去年還有一個(gè)肺癌的對(duì)照試驗(yàn)(JAMA Oncol. 2019;5:1276)、也是沒有顯著效果。這兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是目前僅有的對(duì)照試驗(yàn)，都是陰性說明這個(gè)效應(yīng)不能作為一個(gè)治療目標(biāo)而貿(mào)然給患者使用放療。今年一個(gè)回顧性分析顯示（Cardiovascular Interventional Radiology. 2020;43:1641-9）遠(yuǎn)端效應(yīng)發(fā)生率約為1%。

那么為什么有這么多人相信遠(yuǎn)端效應(yīng)普遍存在呢？有專家指出遠(yuǎn)端效應(yīng)可能確實(shí)偶爾能遇到，但會(huì)被過度引用和解讀。因?yàn)槟[瘤治療很復(fù)雜，患者經(jīng)常使用多種藥物、自我康復(fù)也會(huì)發(fā)生，所以這個(gè)效應(yīng)即使觀測(cè)到也不一定與局部放療有關(guān)。另外臨床前動(dòng)物模型經(jīng)常能觀測(cè)到遠(yuǎn)端效應(yīng)，這也強(qiáng)化了在人體同樣可能出現(xiàn)這個(gè)奇跡的理念。當(dāng)然這兩個(gè)對(duì)照試驗(yàn)不能證明這個(gè)效應(yīng)在其它實(shí)體瘤中不存在，更不能說明遠(yuǎn)端效應(yīng)永遠(yuǎn)不能實(shí)現(xiàn)，今年著名免疫學(xué)家傅陽(yáng)心教授就發(fā)現(xiàn)阻斷腫瘤的細(xì)胞凋亡酶可以顯著強(qiáng)化遠(yuǎn)端效應(yīng)。遠(yuǎn)端效應(yīng)與腫瘤自愈都是分子機(jī)制非常復(fù)雜的現(xiàn)象，需要更多基礎(chǔ)研究。如果能實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端效應(yīng)、理性利用這個(gè)隔山打牛技術(shù)改善患者治療還是有一定優(yōu)勢(shì)的，畢竟局部治療的毒性更低。

放療并非唯一可能產(chǎn)生遠(yuǎn)端效應(yīng)的療法，現(xiàn)在很多免疫療法如溶瘤病毒、STING激動(dòng)劑都是希望通過局部給藥誘導(dǎo)全身反應(yīng)。事實(shí)上瘤內(nèi)給藥的T-Vec已經(jīng)上市用于轉(zhuǎn)移黑色素瘤，分別令64%注射病灶和15-34%非注射病灶至少縮小50%，說明局部免疫反應(yīng)確實(shí)可以引起全身治療效果。盡管T-Vec在關(guān)鍵三期臨床未能比對(duì)照組（GM-CSF）改善OS，但應(yīng)答率確實(shí)明顯提高（26%對(duì)6%）。當(dāng)然這個(gè)試驗(yàn)招募了3B、3C、和4期患者，應(yīng)答率主要是因?yàn)?期患者驅(qū)動(dòng)。盡管如此，T-Vec還是提供了誘導(dǎo)遠(yuǎn)端效應(yīng)的一個(gè)早期概念驗(yàn)證。另外瘤內(nèi)給藥的HSV溶瘤病毒RP1、TLR9激動(dòng)劑CMP-001都在轉(zhuǎn)移患者觀測(cè)到遠(yuǎn)端效應(yīng)，盡管都不是對(duì)照試驗(yàn)。所以遠(yuǎn)端反應(yīng)是真實(shí)存在的并且可以可靠誘導(dǎo)的、并非孩子們腦子里的圣誕老人，只是沒有想象中那么普遍和容易而已。

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