藥與類藥：36款新科小分子藥物

2020年12月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

WeChat Image_20201228161206

【新聞事件】：FDA今年新冠未敢忘批藥，到今天為止共批準了36款小分子藥物。這些化合物結構千奇百怪，除了多個分子量600左右違法五規(guī)則的藥物外，硝基、酚羥基、雙羧基、過氧基、二硫鍵、氮氧基、亞胺、糖、多肽、雙吡啶、酯基、酮基等很多藥物化學家敬而遠之的官能團也出現(xiàn)在這些藥物中。當然有些藥物是前藥、并不是活性藥物，另外這些大家不愿招惹的基團也不是聞所未聞，但是這些分子還是挑戰(zhàn)藥物設計的邊界。

【藥源解析】：藥物要在安全劑量起效必須與靶點有足夠強的結合力。雖然藥物靶點結合腔結構各不相同、擇偶標準千差萬別，但藥物也都要面臨一些共同問題，如溶解、吸收、過膜、對抗肝代謝酶的騷擾等。所以小分子藥物設計一方面是為了增加與靶點結合能力優(yōu)化配體與蛋白的分子間相互作用，另一方面是規(guī)避各種代謝、毒性風險。有經(jīng)驗的藥物化學家看到一個化學結構會立即指出這個結構有哪些潛在風險，比如硝基會代謝成有毒的亞硝基、雙吡啶絡合金屬離子、酚羥基的葡萄糖醛酸化等，所以在先導物優(yōu)化初期會盡量遠離這些麻煩制造者。藥物化學還有一個著名的設計準則即Lipinski的五規(guī)則，這個很多人都知道、不再贅述。

今年批準這些藥物違背這些設計原則反映了成藥的苛刻條件。藥物是萬里挑一的分子，深藏在正態(tài)分布的長尾巴里、所以期望每個性質都是主流不現(xiàn)實。藥物設計永遠是個綜合選擇，你希望把分子量控制在500以下、但可能所有低分子量類似物都活性不夠。你想不用硝基，但可能只有硝基有足夠選擇性。很多蛋白的天然配體都是生物大分子，你現(xiàn)在想用合成小分子去阻斷這些數(shù)以億年磨合的相互作用本來難度就非常大、因為這些靶點不是為小分子而演化的，你還要考慮選擇性、水溶性、代謝穩(wěn)定性等因素，能滿足所有條件的化合物鳳毛麟角。魚我所欲也，有時候必須犧牲局部利益以獲得綜合質量足夠高的全能選手。

問題的另一面是這些老中醫(yī)的寶貴經(jīng)驗到底有多寶貴。巰基確實可能被氧化、但首創(chuàng)ACE抑制劑卡托普利就有這個基團；過氧鍵誰見了都害怕但青蒿素每年數(shù)百人使用。多數(shù)這些結構風險都是模糊概念、沒有量化指標，幾乎沒有可能計算總風險。所以雖然很多結構片段是業(yè)界公認的反動分子，但到底哪個更需要規(guī)避卻沒有定論。普強曾做過一個實驗讓多名經(jīng)驗老道藥物化學家從一堆化合物挑選自己認為看上去最好的化合物，結果每人都有一個不同的哈姆雷特。五規(guī)則也問世以來受到不少質疑，兩年前諾華科學家Michael Shultz曾發(fā)表一篇綜述文章( DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00686)要推翻類藥性這個更廣泛概念。今年批準的這些小分子藥物有不少進入所謂非成藥空間并不是說這些基團都和酰胺一樣合法化了，只是說明藥物十分罕見、不能因為經(jīng)驗或者偏見把某些分子一棍子打死。藥是老天的選擇，而類藥只是個人間的概念。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關注《美中藥源》微信公眾號 ★