藥源展望2021

2021年1月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,感染疾病,免疫疾病,知識(shí)產(chǎn)權(quán),政策法規(guī),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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2020年的新冠之戰(zhàn)是制藥業(yè)的一次綜合考試，考量了現(xiàn)在制藥業(yè)在不計(jì)成本理性情況下的新藥產(chǎn)出能力。新冠的基因序列、生物結(jié)構(gòu)、感染宿主、逃避宿主免疫系統(tǒng)的分子機(jī)制、病理特征等關(guān)鍵信息都在極短時(shí)間內(nèi)搞清楚了，但最后成功的療法還是很少。提出治療假說(shuō)容易、找到新藥卻很難，說(shuō)明技術(shù)空白大量存在、資源并不總是主要限制因素。地塞米松和mRNA疫苗的成功都出人意料、說(shuō)明運(yùn)氣的重要性，但多數(shù)機(jī)會(huì)主義老藥新用以失敗告終也說(shuō)明治療假說(shuō)質(zhì)量的重要。尋找新藥自古以來(lái)就是個(gè)平衡藝術(shù)，2021年不會(huì)例外。

1. 熱門領(lǐng)域
隨著疫苗的普及，2021年下半年很多社會(huì)活動(dòng)可以開(kāi)始恢復(fù)正常、新冠相關(guān)產(chǎn)品將逐漸離開(kāi)制藥工業(yè)的核心。腫瘤、自身免疫疾病因?yàn)樯鐣?huì)需求和技術(shù)能力的相對(duì)匹配仍然是制藥業(yè)投入的重點(diǎn)。慢性病如中樞疾病、尤其中樞退行性疾病雖然社會(huì)需求巨大，但因?yàn)榧夹g(shù)空白太多仍然可望不可及。這令制藥界有賊心沒(méi)賊膽，將是投入最謹(jǐn)慎的領(lǐng)域，不過(guò)心理疾病因?yàn)槿ツ晷鹿诘挠绊懣赡苤匦乱鹬扑帢I(yè)關(guān)注。

罕見(jiàn)遺傳病則相反，技術(shù)可及性較高、但市場(chǎng)規(guī)模限制了投資人的熱情。當(dāng)然如果療效突出可能以高價(jià)入市，Zolgensma 200萬(wàn)美元一針的藥價(jià)記錄不會(huì)一直保持下去。另外這些機(jī)理清楚的罕見(jiàn)病也是高新技術(shù)概念驗(yàn)證的最佳選擇，基因編輯、基因療法、RNAi、mRNA等全新、半新技術(shù)即使在這些適應(yīng)癥掙不到錢也可以通過(guò)這些罕見(jiàn)病先找個(gè)立足點(diǎn)，所以研發(fā)活動(dòng)也會(huì)相當(dāng)活躍。

2. 主要技術(shù)
新技術(shù)永遠(yuǎn)令人期待，但因?yàn)樾滤幍膹?fù)雜性幾乎沒(méi)有任何新技術(shù)能達(dá)到人們的期望值。根據(jù)制藥業(yè)幾十年新技術(shù)你唱罷來(lái)我登場(chǎng)的歷史看，多數(shù)這些技術(shù)只在某些特殊靶點(diǎn)成為niche產(chǎn)品的可能性遠(yuǎn)大于顛覆新藥研發(fā)模式。2020年業(yè)界忙于應(yīng)付新冠、沒(méi)有特別有潛力的全新技術(shù)出現(xiàn)，2021年或許會(huì)出現(xiàn)令人耳目一新的新技術(shù)如成藥性更好的蛋白降解技術(shù)或遞送范圍更廣泛的核酸遞送技術(shù)。基因編輯和細(xì)胞療法、尤其是T細(xì)胞以外的細(xì)胞療法都有巨大改進(jìn)空間，也可能出現(xiàn)重要突破。人工智能有望完成熱身全面進(jìn)入新藥研發(fā)活動(dòng)。

念完小學(xué)的技術(shù)則需要證明仍保留幼兒園時(shí)期顯示的潛力。小分子的PROTAC和別構(gòu)抑制劑都已經(jīng)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，但成藥性是個(gè)限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。PROTAC的主要問(wèn)題是分子太大、剛性不足，催化劑量的優(yōu)勢(shì)可以彌補(bǔ)這些缺陷但量效關(guān)系顯然更復(fù)雜，重塑蛋白降解配對(duì)關(guān)系的長(zhǎng)期安全性也是一個(gè)需要回答的問(wèn)題。別構(gòu)抑制劑的核心問(wèn)題是別構(gòu)調(diào)控在生命過(guò)程中到底是個(gè)多普遍的機(jī)制，任何酶都需要與底物結(jié)合、但不一定都需要?jiǎng)e構(gòu)調(diào)控，調(diào)控是微調(diào)還是徹底開(kāi)關(guān)也不一定。另外結(jié)合腔的成藥性是不是普遍更好、調(diào)控除了與配體結(jié)合是否還需要誘導(dǎo)特定構(gòu)象變化也是問(wèn)題。

大分子方面2020年是ADC的豐收年，但是ADC與胞內(nèi)靶點(diǎn)的靶向療法比難度要大很多。一是腫瘤特異抗原十分罕見(jiàn)，二是動(dòng)力學(xué)也更復(fù)雜，涉及內(nèi)化、旁觀者殺傷等問(wèn)題，CMC也是一個(gè)不小的障礙。火熱的雙抗面臨一些類似基本問(wèn)題，強(qiáng)生的EGFR/cMET雙抗是個(gè)令人興奮的概念驗(yàn)證，但這類CD3以外雙抗的適用范圍仍令人擔(dān)心。2020年基因療法已經(jīng)顯示持久性、安全性方面的缺陷，2021年人們對(duì)這些已經(jīng)不再是小孩的技術(shù)會(huì)有更嚴(yán)格要求。

3. 輔助設(shè)施
很多這些新技術(shù)與傳統(tǒng)制藥技術(shù)差別很大，要求輔助設(shè)施有相應(yīng)改進(jìn)。CMC生產(chǎn)是一個(gè)日益受到關(guān)注的創(chuàng)新領(lǐng)域，ARCH等著名投資人去年重金投入新型藥物的生產(chǎn)。藥價(jià)是全世界都無(wú)法回避的問(wèn)題，今后四年民主黨坐莊會(huì)對(duì)藥價(jià)更為嚴(yán)厲、尤其是如果共和黨失守參議院的話。參眾兩院和特朗普總統(tǒng)過(guò)去兩年都提出過(guò)降低藥價(jià)計(jì)劃，如果民主黨控制參眾兩院至少會(huì)有局部藥價(jià)限制政策出臺(tái)。專利系統(tǒng)是美國(guó)引以為驕傲發(fā)明、而新藥是專利系統(tǒng)的poster child，但現(xiàn)在專利系統(tǒng)越來(lái)越成為限制而不是促進(jìn)新藥創(chuàng)新的機(jī)制。新藥從想法到產(chǎn)品有十幾年、數(shù)十億美元的距離，專利作為一個(gè)排它機(jī)制保護(hù)了很多想法但也同時(shí)不可避免地限制了很多產(chǎn)品的誕生。小分子骨架有限、多年來(lái)的亂砍濫伐令白色空間越來(lái)越小，抗體、核酸遞送技術(shù)也面臨類似問(wèn)題。”obviousness”難題已經(jīng)嚴(yán)重限制了新藥創(chuàng)新，希望2021年會(huì)有提案關(guān)注這個(gè)問(wèn)題。

藥源2021年10大預(yù)測(cè)：
1. NASH繼續(xù)低迷，AD、PD濤聲依舊
2. Adu被拒，Sotorasib上市
3. Lag-3取代Tigit成為PD-1首選組合伙伴，HPK成為小分子熱門靶點(diǎn)
4. 局部給藥、系統(tǒng)起效的新型免疫療法出示陽(yáng)性臨床數(shù)據(jù)
5. PROTAC發(fā)現(xiàn)E3相關(guān)毒性
6. TCR2、Fate、或Allogene被收購(gòu)
7. 小規(guī)模爆發(fā)超級(jí)耐藥菌感染
8. 人工智能全面進(jìn)入新藥研發(fā)
9. 國(guó)會(huì)討論專利法改革
10. 美國(guó)醫(yī)保參與個(gè)別藥物如胰島素定價(jià)