谷氨酰胺酶抑制劑RCC受阻

2021年1月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天美國生物技術公司Calithera宣布其主打產(chǎn)品、谷氨酰胺酶抑制劑 telaglenastat (CB-839)在一個叫做Cantata的腎癌二期臨床錯過試驗一級終點。這個試驗招募444位二線以后RCC患者，在Exelixis的Cabometyx 比較telaglenastat與安慰劑對PFS的影響，結果兩組無差異（9.3對9.2個月，未能達到統(tǒng)計顯著區(qū)分）。這個產(chǎn)品還有一個與K藥組合在KEAP1/NRF2變異肺癌叫做Keapsake的臨床試驗在進行，但第一適應癥失敗顯然不是什么好事。受此消息影響CALA今天下滑45%，并宣布裁員35%。

【藥源解析】: 腫瘤為了維持其高消費必須重新改造細胞的代謝系統(tǒng)，除了平衡能量和建筑材料需求也產(chǎn)生一些免疫抑制、促進生長的信號分子。氨基酸是生命過程中最重要的原材料之一，氨基酸代謝產(chǎn)物是生命體尋找新功能的重要去處、估計也是參與真人秀篩選最多的內源性物質之一，所以氨基酸代謝被腫瘤拉下水也就不奇怪了。PD-1之后最重要的一個免疫調控劑IDO抑制劑就是抑制降解色氨酸降解產(chǎn)物的生成。Epacadostat失敗后IDO基本淡出制藥界視野，但其它氨基酸代謝酶依然有不小吸引力、包括IDO下游的色氨酸降解產(chǎn)物犬尿氨酸代謝酶。CALA的平臺主要是干擾這些氨基酸代謝，其中精氨酸水解酶抑制劑CB1158是和IDO領頭羊Incyte合作開發(fā)的。

RCC是一個代謝失調比較顯著的腫瘤，telaglenastat干擾腫瘤細胞對谷氨酸的依賴。今天這個試驗沒有篩選變異人群，而Keapsake要求NRF2變異。谷氨酰胺酶是谷胱甘肽合成的重要調節(jié)酶，而谷胱甘肽是細胞內關鍵的還原物質，對控制細胞內的氧化物濃度非常重要。生物大分子有很多可以被氧化的基團如蛋白的巰基、DNA、RNA等，而氧化可以大幅度改變這些生物分子的功能。比如巰基被氧化就失去了親核功能，所以氧化還原是調節(jié)細胞內生態(tài)系統(tǒng)的一個主要機制。KEAP1/NRF2系統(tǒng)是細胞應對外界壓力的主要調節(jié)器之一，Reata的Nrf2激活劑平臺產(chǎn)出了幾個接近上市的罕見病藥物。約20%肺癌患者有這條通路變異、導致谷胱甘肽失調。這是為什么雖然今天RCC失敗但CALA依然對NRF2變異肺癌有信心的原因。

氨基酸除了代謝酶是個切入點外其轉運機制也是干預目標，如賴氨酸轉運蛋白SLC75A5也是一個治療靶點、尤其是某些乳腺癌。但是干擾腫瘤代謝不比直接關閉細胞增長激酶的激酶抑制劑或定點爆破的ADC、是一個繞彎比較多的復雜策略，目前成功案例有限。最成功的應該是IDH抑制劑，但盡管通過AA途徑上市后面的驗證三期臨床效果欠佳。RCC雖然最近幾年標準療法改變的眼花繚亂，但機理還是基本局限在血管生成抑制劑、mTOR、和PD-1，新機理藥物肯定是需要的。CALA這個失敗不僅令自己大傷元氣，未能擰動氨基酸代謝這顆螺絲對該研究方向也是一個遺憾。

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