RCT害死藥：SRP9001失敗

2021年1月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天美國(guó)生物技術(shù)公司Sarepta公布其DMD基因療法SRP9001在一個(gè)叫做Study 102對(duì)照臨床的第一部分結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募41位4-7歲DMD兒童，比較SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin) 與安慰劑對(duì)12周營(yíng)養(yǎng)肌蛋白表達(dá)和48周對(duì)一個(gè)叫做NSAA功能性指標(biāo)的影響。雖然12周營(yíng)養(yǎng)肌蛋白表達(dá)高達(dá)正常值的28%，但48周功能改善未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分（NSAA分值1.7對(duì)0.9）。事先預(yù)定的亞組分析顯示年齡較小的4-5歲組區(qū)分達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著（4.3對(duì)1.7），但6-7組安慰劑似乎略好說明療效即使有也非常輕微。受此消息影響SRPT今天被腰斬、65億美元市值蒸發(fā)。

【藥源解析】：DMD是個(gè)因肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因變異所致的肌肉功能障礙，大概每3600個(gè)男孩會(huì)有一例這種疾病，女孩雖然可以有這個(gè)基因變異但不會(huì)有疾病癥狀。DMD分多種變異亞型，最早藥物是針對(duì)51號(hào)外顯子變異亞型的ASO產(chǎn)品、其中葛蘭素/BioMarin的drisapersen最領(lǐng)先。這個(gè)產(chǎn)品三期臨床失敗后SRPT并未退縮，二是根據(jù)一個(gè)12人單臂臨床試驗(yàn)增加0.3%的營(yíng)養(yǎng)肌蛋白表達(dá)要求通過AA上市。2016年FDA不顧專家組反對(duì)意見批準(zhǔn)了Exondys 51，這在當(dāng)年引起軒然大波、以至于上市后有部分保險(xiǎn)公司拒絕支付。后來SRPT又如法炮制根據(jù)1%的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白表達(dá)上市了針對(duì)53號(hào)外顯子變異的VYONDYS 53，也是經(jīng)歷一番波折。不僅一度被拒，而且FDA還罕見地公布了這個(gè)申請(qǐng)的CRL信件內(nèi)容。除了療效外，當(dāng)時(shí)的FDA藥審部負(fù)責(zé)人Unger博士質(zhì)疑這個(gè)產(chǎn)品的腎毒性和感染風(fēng)險(xiǎn)。

這樣各個(gè)擊破的打法顯然不是最高效，基因療法可以加入整條正常肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因理論上適用于所有變異亞型。但是肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因是最大的基因之一，不太容易整條遞送到細(xì)胞內(nèi)，所以這個(gè)產(chǎn)品是個(gè)濃縮版的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白基因。前年這個(gè)產(chǎn)品在一期臨床令患者的肌營(yíng)養(yǎng)蛋白表達(dá)達(dá)到正常水平的30-50%，遠(yuǎn)超專家期望的5-10%、令患者和投資者都對(duì)這個(gè)產(chǎn)品報(bào)以巨大希望，2019年羅氏以7.5億美元獲得這個(gè)產(chǎn)品共同開發(fā)權(quán)。今天這個(gè)試驗(yàn)證明了9001的表達(dá)正常蛋白活性，但沒有功能改善說明根據(jù)蛋白水平加速批準(zhǔn)上市那兩個(gè)ASO藥物可能邏輯上存在瑕疵。如果30%蛋白水平?jīng)]有功能改善，那么不到1%蛋白表達(dá)就更不沾邊了、51和53需要反思一下。現(xiàn)在輝瑞有個(gè)類似基因療法產(chǎn)品PF-06939926在三期臨床中。

雖然回頭看一切都很清楚，但也有專家指出增加肌營(yíng)養(yǎng)蛋白本來就不太可能幫助改善DMD癥狀。這些患者從生下來就沒有正常肌營(yíng)養(yǎng)蛋白，但嬰兒階段并未癥狀。所以這個(gè)殘次蛋白本身并不是DMD的直接原因，是肌體為了補(bǔ)償這個(gè)殘次蛋白導(dǎo)致的肌肉纖維化最后造成了疾病。如同車閘設(shè)計(jì)過緊，前1000邁車是能幾乎正常開的，但長(zhǎng)期會(huì)令輪胎破損、發(fā)動(dòng)機(jī)過熱。但這個(gè)時(shí)候你再修車閘已經(jīng)不能挽救輪胎和發(fā)動(dòng)機(jī)了。AA審批的另一個(gè)副作用是一旦產(chǎn)品上市，廠家就失去了做驗(yàn)證試驗(yàn)的動(dòng)力。當(dāng)然患者也不愿參加這種試驗(yàn)、因?yàn)榭赡鼙环值綄?duì)照組，對(duì)于本來就是罕見病一個(gè)亞型的藥物來說招募患者也確實(shí)困難。結(jié)果Exondys 51已經(jīng)上市4年多、賣了十幾億美元，現(xiàn)在還是沒人知道這個(gè)藥物對(duì)患者是不是有幫助、甚至是否加快疾病進(jìn)展。

這是SRPT目前為止做的第一個(gè)RCT，結(jié)果令股票腰斬。AA是個(gè)不容易掌握的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)，耗時(shí)耗力RCT的存在是有其深刻原因的。很多我們認(rèn)為板上釘釘?shù)氖虑閷?shí)際上根本經(jīng)不起RCT的考驗(yàn)。

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