禮來粉狀蛋白抗體二期臨床成功

2021年1月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,熱門話題,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布其粉狀蛋白抗體Donanemab在一個叫做TRAILBLAZER-ALZ的二期臨床成功。這個試驗招募272位已有癥狀但相對早期、并且有粉狀蛋白沉積和Tau水平中低的AD患者，分別使用Dona和安慰劑，一級終點是76周由認知分值A(chǔ)DAS-Cog13 和功能分值A(chǔ)DCS-iADL組成的一個叫做iADRS發(fā)復(fù)合終點。結(jié)果用藥組減緩32%的疾病進展速度，但是禮來說二級終點并沒有都達到統(tǒng)計顯著區(qū)分。這個試驗的詳細結(jié)果將在以后的學術(shù)會議上公布，Dona還有一個Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進行中。受此消息影響今天禮來大幅上揚12%，百健因為其類似抗體Adu結(jié)合位點與Dona比較接近也上揚3%。

【藥源解析】：AD是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求，粉狀蛋白不僅是最明顯的病例特征，而且多種人體基因變異顯示這個蛋白變異改變AD發(fā)病風險。所以過去20年制藥業(yè)圍繞粉狀蛋白假說開發(fā)了多種大小分子藥物，包括靶向不同階段粉狀蛋白、不同結(jié)合位點的抗體和粉狀蛋白代謝酶抑制劑。遺憾的是到目前為止除了百健的Adu的一個三期臨床外，其余十幾個三期臨床都已失敗告終、包括PSEN變異人群。即使Adu也還有一個設(shè)計幾乎一樣的三期臨床失敗，上市申請去年被FDA專家組高票否絕，當然這尚不能排除FDA仍會批準這個藥物的可能。

粉狀蛋白是新藥發(fā)現(xiàn)史上少見的一個大坑，可以算是個另類不可成藥靶點。其難點是找到同一基因諸多蛋白產(chǎn)品中的那個有AD毒性，倒不是因為活性藥物不好找。人體基因?qū)W數(shù)據(jù)說明這個蛋白有較大可能與發(fā)病有關(guān)，但遺憾的是這個蛋白有多種形式的表達后修飾和加工，所以哪個是真正的毒性物種只能用非常昂貴的臨床試驗試錯。甚至有可能這些粉狀蛋白都是良民，是隨著年齡增加蛋白老化造成了毒性。當然也不排除粉狀蛋白如同上周所說的DMD營養(yǎng)肌蛋白不過是個傳話信使，只是AD比DMD發(fā)病滯后時間要長上幾十年。這些比較招搖的蛋白之所以被當作嫌疑犯可能只是因為更容易被發(fā)現(xiàn)，如愛因斯坦所說everything that can be counted does not necessarily count。

Dona的設(shè)計假說是折疊出錯的粉狀蛋白是罪魁禍首，這個抗體靶向一類叫做N3pG的粉狀蛋白。另外患者的Tau水平也可能影響粉狀蛋白抗體的療效，所以不同水平Tau患者分別測試。當然如果療效不能在三期臨床中驗證所有這些假說也只是假說而已，過去十幾年粉狀蛋白藥物已經(jīng)烏龍過幾次。盡管粉狀蛋白假說有較強的基因?qū)W數(shù)據(jù)支持，但失敗的多個抗體、BACEi、分泌酶抑制劑也強烈質(zhì)疑這個假說的成藥性。

當然10個藥物失敗不等于第11個不會成功，但同樣有基因?qū)W數(shù)據(jù)支持也不等于藥物干預(yù)就一定有效、連直接生產(chǎn)營養(yǎng)肌蛋白的SRP9001還失敗呢。臨床試驗假陽性很多、尤其是這種人數(shù)較小試驗，停擺的鐘表一天也有兩次報時準確。禮來是在AD領(lǐng)域下注最多的藥廠之一，如果今天這個試驗?zāi)茉谕砥谠囼炛兄貜?fù)不僅對禮來百折不撓的精神是個巨大安慰、也會令A(yù)D患者看到一線希望。

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