CETPi尚能飯否？

2021年1月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天荷蘭生物技術(shù)公司NewAmsterdam Pharma宣布獲得1.96億美元A輪融資，主要用于從安進收購的CETP抑制劑obicetrapib 的三期臨床試驗。現(xiàn)在這個藥物有兩個二期臨床正在進行，關(guān)鍵的三期臨床預(yù)計今年第四季度開始。Obicetrapib 是2015年安進以15億美元從Dezima收購的產(chǎn)品，但沒買多久這個領(lǐng)域就發(fā)生幾起空難、令安進放棄該產(chǎn)品。NewAmsterdam去年收購了這個產(chǎn)品，其CSO John Kastelein當(dāng)年曾經(jīng)在這個項目上、所以對這個產(chǎn)品非常了解。本輪融資由Morningside Ventures 和Ascendant BioCapital領(lǐng)投。

【藥源解析】：這個故事令人立即想起令JAK2抑制劑fedratinib（商品名Inrebic）起死回生的John Hood和其它幾例鍥而不舍終成正果的案例，但是CETP可是有所不同。和其它機理看著前途無望、但無人能預(yù)測成敗不同，CETP是個類似粉狀蛋白抗體令無數(shù)先輩拋頭顱灑熱血的靶點。輝瑞的torcetrapib是第一個進入三期臨床的CETP抑制劑，結(jié)果因為死亡率高于對照被提前終止，導(dǎo)致CEO解職、一個重要分部關(guān)閉。當(dāng)時升高血壓副作用被當(dāng)作替罪羊祭旗。羅氏的dalcitrapib因為升高HDL效果有限很早退出，禮來的evacitrapib進入三期、但對CV風(fēng)險無改進而終止。只有默沙東的Anacetrapib在三期臨床REVEAL試驗降低9%相對風(fēng)險，但因為療效輕微默沙東并未遞交上市申請。

但是Ana的長期跟蹤顯示CV風(fēng)險隨時間延長而變得更加顯著，據(jù)估計這個產(chǎn)品可能降低20%的CV風(fēng)險。另外現(xiàn)在認(rèn)為當(dāng)年追逐HDL是個錯誤，CETP抑制劑的CV收益可能主要來自LDL的降低、而不是HDL的升高。而在所有CETP抑制劑中obi的LDL療效最好，在二期臨床中降低48%的LDL，相比較ana在REVEAL中只降低18%的LDL。更重要的是如果LDL是療效來源，那么臨床試驗可以選擇性招募LDL失控患者、更增加了成功率。現(xiàn)在obi已經(jīng)重新包裝成降低ApoB 和LDL新藥。

雖然HDL假說現(xiàn)在看是個很不靠譜的假說、而LDL假說則是最可靠的醫(yī)學(xué)假說之一，但是這并不等于obi前進的道路已經(jīng)完全清楚了。和其它CETP抑制劑類似，obi也是一個高度脂溶性化合物、也有特氟龍一樣的高氟含量。高脂溶性化合物一是可能在體內(nèi)蓄積、ana曾經(jīng)有患者停藥四年體內(nèi)還有殘存藥物，二是可能有脫靶副作用。Torcetrapib那樣的毒性只能在大型三期臨床中檢測得到，與血壓的關(guān)系目前還只是一個假說、所以難以監(jiān)測和預(yù)測。Obi是個年紀(jì)不小的化合物，專利壽命所剩無幾。最關(guān)鍵是LDL市場現(xiàn)在如同降糖藥一個蘿卜一個坑，論價格有十來個專利過期他汀、論療效有PSCK9抗體和RNAi。PSCK9抗體能三年降低15%的CV風(fēng)險，這對obi是個難度不小的考驗。PSCK9藥物安全性非常好，降LDL基本不用考慮副作用，但obi要重復(fù)48%的LDL療效需要冒多大安全性風(fēng)險？

當(dāng)然這些投資者和創(chuàng)業(yè)者也都是行家里手，如此豪賭一是心血管疾病仍然是最致命的疾病，盡管PCSK9已有兩個抗體和一個半年一針的RNAi藥物、仍有Verve這樣的公司在開發(fā)一針永逸的基因編輯療法，這是個少見的big enough for all的市場。二也是哪個機理都不容易，這本來就是個高風(fēng)險行業(yè)。

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