禮來擴張雙抗藥物管線

2021年1月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來旗下LOXO宣布將與Merus合作開發(fā)三款CD3雙抗藥物。禮來將支付4000萬首付、2000萬股權(quán)，每個產(chǎn)品最多可獲得5.4億里程金、合作總值可達16億，如果產(chǎn)品上市Merus還可以獲得10%左右銷售提成。Merus的技術(shù)平臺叫做Biclonics?，號稱已經(jīng)找到170多個不同性質(zhì)CD3抗體輕鏈。禮來則認為CD3雙抗正在成為最具顛覆性的腫瘤免疫療法。今天Mercus趁股票上揚6%宣布將募資6000萬美元。

【藥源解析】：禮來最近剛剛終止兩個雙抗產(chǎn)品的臨床開發(fā)，即PD-L1/TIM-3雙抗LY3321367和一個IL-23/CGRP雙抗。雙抗目前是個火熱的抗體藥物前沿，但真正成功藥物的并不多見。美國只上市了CD3/CD19雙抗Blincyto和F8因子模擬物Hemlibra，但最近強生的cMET/EFFR雙抗表現(xiàn)也不錯。現(xiàn)在臨床階段的雙抗以CD3雙抗為主，設(shè)計理念與CAR-T、ADC類似都是把殺傷機制與腫瘤特異抗原通過雙抗結(jié)合在一起。但雙抗生產(chǎn)和成藥性仍有不小障礙，LY3321367據(jù)說是因為免疫原性而放棄、Hemlibra上市后也發(fā)現(xiàn)有中和抗體產(chǎn)生。實體瘤腫瘤特異抗原有限也限制了這個技術(shù)。腫瘤以外雙抗涉足不多，盡管占有半壁江山的Hemlibra是個血友病藥物。

CD3雙抗自Blincyto和比較相似的CAR-T療法上市后吸引了大量資源，禮來現(xiàn)在進來似乎有點晚了。但這是制藥業(yè)生態(tài)系統(tǒng)的常態(tài)，大藥廠通常會等到技術(shù)相對成熟時才進場。幾乎所有新技術(shù)都是這個次序，生物技術(shù)公司冒險開辟新領(lǐng)域、大藥廠進來收購開始商業(yè)化，如最近大藥廠在基因療法、基因編輯的布局。一是這樣尖端的平臺需要長時間的摸索才能挖掘出全部價值，二是小型生物技術(shù)公司難以與這些巨無霸藥廠在市場競爭中抗衡。有很多人說大藥廠缺少創(chuàng)新精神、生物技術(shù)公司才是新藥創(chuàng)新源泉，其實呢這里有大藥廠比較臃腫的因素、但也有脆弱的生物技術(shù)公司被迫留在高風(fēng)險區(qū)的因素。以執(zhí)行力為主的晚期臨床開發(fā)、報批、市場推廣等活動是大藥廠的強項，如果執(zhí)行路徑清晰這些老牌大藥廠的戰(zhàn)斗力是不容忽視的。

雙功能藥物是藥物設(shè)計的一個主要領(lǐng)域，因為很多疾病并非一個蛋白出現(xiàn)故障造成。有時候調(diào)控一個蛋白雖然能控制疾病、但需要很高劑量藥物，而如果引入第二個調(diào)控機制則可以大大降低有效劑量。傳統(tǒng)的多靶點藥物設(shè)計是融合兩種藥物的藥效團、一鳥二石，如禮來自己的GIP/GLP雙激動劑tirzepatide、最近在晚期臨床產(chǎn)生非常驚艷的數(shù)據(jù)。早期選擇性較差的藥物如多數(shù)中樞神經(jīng)藥物也調(diào)控多種靶點，但屬于篩選出來的多靶點藥物、有靠天吃飯的味道。現(xiàn)在的雙功能藥物設(shè)計更加理性和精確，以空間為設(shè)計思路的技術(shù)成為一個主要方向。除了雙抗還有誘導(dǎo)蛋白降解的多種技術(shù)，是把E3鏈接酶等蛋白降解機制與治療靶點在空間上拉近。更廣泛的藥物誘導(dǎo)聚合也是一個前沿。

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