M7824一線肺癌挑戰(zhàn)藥王失敗

2021年1月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

download

【新聞事件】：今天德國(guó)默克與合作者葛蘭素宣布其PD-L1/TGFb融合蛋白bintrafusp alfa（即大名鼎鼎的M7824）的一個(gè)叫做 NTR@PID Lung 037三期臨床中期分析顯示無(wú)法擊敗默沙東的PD-1抗體Keytruda。這個(gè)試驗(yàn)招募PD-L1高表達(dá)、無(wú)EGFR變異的四期NSCLC患者，預(yù)計(jì)招募584人，一級(jí)終點(diǎn)為PFS和OS。現(xiàn)在這個(gè)產(chǎn)品還有其它組合在子宮頸癌、肺癌、BTC等腫瘤的中晚期臨床在進(jìn)行中。

【藥源解析】：PD-1藥物是腫瘤治療百年一遇的顛覆性療法，而K藥目前看是這類(lèi)神藥中最好的一個(gè)、尤其在一線四期肺癌這個(gè)主戰(zhàn)場(chǎng)。Bintrafusp的PD-L1部分來(lái)自德國(guó)默克自己的Bavencio，是第四個(gè)上市的PD-1/PD-L1藥物。作為后來(lái)者要參與主戰(zhàn)場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)必須要有點(diǎn)新功夫，招來(lái)一個(gè)助手與TGFb聯(lián)手做成融合蛋白是德國(guó)默克的創(chuàng)意。在一個(gè)早期非對(duì)照臨床中這個(gè)產(chǎn)品在PD-L1高表達(dá)患者產(chǎn)生70%左右的應(yīng)答率，令業(yè)界對(duì)這個(gè)產(chǎn)品充滿希望。兩年前剛剛重返腫瘤戰(zhàn)場(chǎng)的葛蘭素以3.4億首付、總值42億美元獲得共同開(kāi)發(fā)權(quán)，TGFb這個(gè)并不算新的靶點(diǎn)重新成為大家追逐的熱門(mén)項(xiàng)目。不僅很多廠家在腫瘤有布局，NASH等纖維化疾病也是TGFb抑制劑的發(fā)展方向。

Bintrafusp的設(shè)計(jì)是用Bavencio序列結(jié)合PD-L1、然后引入一個(gè)與TGFb結(jié)合的受體。Bavencio雖然上市但沒(méi)打過(guò)幾場(chǎng)值得炫耀的勝仗，而TGFb雖然是個(gè)早就被關(guān)注的靶點(diǎn)但目前為止尚無(wú)上市藥物。TGFb是一個(gè)功能和表達(dá)都十分廣泛的信號(hào)分子，是個(gè)做具體工作的執(zhí)行者、不怎么參與細(xì)胞決策，所以是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)還是殺傷腫瘤得看上面的意思。雖然Bintrafusp確實(shí)劑量相關(guān)地降低血液TGFb1、2、3的水平，但這些都是TGFb復(fù)合物、與活化的TGFb關(guān)系不大。現(xiàn)在還沒(méi)有可靠數(shù)據(jù)顯示這個(gè)藥物干擾了TME的TGFb通路、如SMAD的改變，所以沒(méi)準(zhǔn)一直是Bavencio一個(gè)人在戰(zhàn)斗。這個(gè)產(chǎn)品剛剛公布一個(gè)在微衛(wèi)星不穩(wěn)定胃癌患者使用PD-1藥物進(jìn)展后二期臨床的數(shù)據(jù)、結(jié)果應(yīng)答率為0%，也說(shuō)明TGFb部分貢獻(xiàn)有限。

即使TGFb被阻斷了、TGFb也確實(shí)能貢獻(xiàn)一些療效，能在頭對(duì)頭試驗(yàn)中擊敗K藥這個(gè)即將榮登藥王寶座的產(chǎn)品也絕非易事。晚期肺癌生存率多年來(lái)無(wú)顯著進(jìn)展，尤其在沒(méi)有驅(qū)動(dòng)基因變異的大多數(shù)患者。但PD-1藥物把這類(lèi)患者五年生存率提高了幾倍、尤其是PD-L1陽(yáng)性患者。說(shuō)K藥百年一遇可能有點(diǎn)夸張、但這個(gè)產(chǎn)品對(duì)晚期肺癌生存的改善絕對(duì)是顛覆性的。在這個(gè)基礎(chǔ)上的改進(jìn)要是在頭對(duì)頭試驗(yàn)中能看出來(lái)不說(shuō)得再等幾十年也不是探囊取物，尤其是沒(méi)有理論根據(jù)指導(dǎo)敏感人群的情況下。

德國(guó)默克選擇與藥王決斗一方面是進(jìn)場(chǎng)較晚要翻盤(pán)不得已冒險(xiǎn)一搏，另外也可能是過(guò)度解讀了非對(duì)照試驗(yàn)的應(yīng)答率。單臂應(yīng)答率一向不可靠，PD-1藥物幾個(gè)根據(jù)應(yīng)答率上市的適應(yīng)癥在后來(lái)的對(duì)照試驗(yàn)中都未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。而肺癌又是一個(gè)應(yīng)答率與生存關(guān)聯(lián)最差的腫瘤之一，多種機(jī)理藥物都證明ORR與PFS/OS沒(méi)有什么相關(guān)性。當(dāng)然一線肺癌失敗不等于這個(gè)產(chǎn)品就不能上市了，在TGFb更關(guān)鍵、標(biāo)準(zhǔn)療法不是K藥的腫瘤治療中還可能有一席之地。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書(shū)面授權(quán)。
★更多深度解析訪問(wèn)《美中藥源》~

★ 請(qǐng)關(guān)注《美中藥源》微信公眾號(hào) ★