FDA批準(zhǔn)IO/TKI組合：兼談抑制腫瘤細(xì)胞的威力

2021年1月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了施貴寶的Opdivo與Exelixis的c-Met/VEGFR2抑制劑cabozantinib (商品名在肝癌、腎癌叫Cabometyx，在甲狀腺癌叫Cometriq) 用于晚期腎癌的一線治療。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做CheckMate-9ER trial的三期臨床結(jié)果，O/C組合比老牌一線腎癌藥王蘇坦降低50%的進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。PFS兩組分別為16.6和8.3個(gè)月、應(yīng)答率為56%和27%、中值OS兩組均未達(dá)到，組合療法也顯著改善一個(gè)叫做(FKSI)-19的生活質(zhì)量指標(biāo)。此前O/Y組合與Cabometyx都分別獲得RCC一線療法標(biāo)簽，單方O藥獲得RCC二線標(biāo)簽。

【藥源解析】：腎癌是免疫療法比較敏感的腫瘤，最近幾年因TKI和IO出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)療法改變速度較快。蘇坦霸占一線RCC標(biāo)準(zhǔn)療法十年，但最近多次被新療法擊敗。Cabometyx單藥就在在一線RCC擊敗蘇坦， Opdivo/Yervoy組合也已經(jīng)上市用于一線RCC。IO/TKI組合除了今天的O/C組合，輝瑞與德國(guó)默克的Inlyta/Bavencio組合憑借JAVELIN Renal 101數(shù)據(jù)、Inlyta/Keytruda組合憑借KN426數(shù)據(jù)也已經(jīng)獲得一線RCC標(biāo)簽。羅氏的Tecentriq/阿瓦斯汀組合雖然達(dá)到PFS終點(diǎn)，但試驗(yàn)執(zhí)行者測(cè)量的PFS與獨(dú)立機(jī)構(gòu)測(cè)量數(shù)據(jù)差距很大、受到業(yè)界質(zhì)疑，羅氏已經(jīng)撤回這個(gè)組合的上市申請(qǐng)。Calithera剛剛宣布其主打產(chǎn)品、谷氨酰胺酶抑制劑 telaglenastat (CB-839)在一個(gè)叫做Cantata的腎癌二期臨床錯(cuò)過(guò)試驗(yàn)一級(jí)終點(diǎn)，未能擴(kuò)大RCC的治療機(jī)理范圍。

與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒抗癌藥不同，激酶抑制劑（TKI）選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖的驅(qū)動(dòng)蛋白。雖然選擇性更好，但理論上不能直接殺死腫瘤細(xì)胞、只是抑制這些細(xì)胞的蔓延。這些所謂的cytostatic藥物按理說(shuō)只能把腫瘤控制在給藥前的大小、即穩(wěn)定疾病狀態(tài)，但實(shí)際臨床使用中這些細(xì)胞抑制藥幾乎無(wú)一例外地有細(xì)胞毒作用、即也令腫瘤縮小。比如今天這個(gè)組合有56%的患者腫瘤縮小30%以上、8%完全消失。一個(gè)原因可能是正常細(xì)胞周期受到干擾后機(jī)體會(huì)發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞行為詭異，會(huì)以各種機(jī)制清除這些細(xì)胞。如紫杉醇叫停有絲分裂后細(xì)胞或者找到辦法逃離膠著狀態(tài)、或啟動(dòng)細(xì)胞凋亡通路令其自我了斷。另外無(wú)論迷茫的、逃竄的、還是死亡的細(xì)胞都可能誘發(fā)免疫應(yīng)答，而PD-1藥物可以放大這些腫瘤特異免疫反應(yīng)、增加療效。當(dāng)然PD-1藥物本身在RCC也有很好的單方療效。

但是并不是所有腫瘤的治療都是雙管齊下更好，比如肺癌的EGFR變異人群對(duì)現(xiàn)在的EGFR抑制劑非常敏感、所以PD-1藥物在這個(gè)人群不如激酶抑制劑。早期臨床試驗(yàn)的亞組分析還顯示EGFR變異人群對(duì)PD-1藥非常不敏感，即使PD-L1陽(yáng)性患者也應(yīng)答率很低。EGFR抑制劑耐藥后對(duì)PD-1的應(yīng)答就更差，化療與PD-1藥物組合在這類人群似乎效果更好。當(dāng)然現(xiàn)在也有臨床前研究顯示EGFR抑制劑的用法可能會(huì)影響療效，EGFR抑制劑如高劑量、間歇給藥則可以大大提高與PD-1藥物的協(xié)同作用。這些重要發(fā)現(xiàn)有待臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

腫瘤組織和正常組織一樣都每天都更新很多細(xì)胞，如最近發(fā)現(xiàn)每天人體有3000億細(xì)胞死亡、等量細(xì)胞再生。腫瘤組織同樣存在這個(gè)現(xiàn)象，而且多數(shù)研究顯示腫瘤組織細(xì)胞生死都比正常組織更活躍。如果我們相信演化這個(gè)神奇機(jī)制的工作能力的話，這個(gè)新陳代謝過(guò)程對(duì)腫瘤生存肯定是重要的，而干擾這個(gè)過(guò)程很可能會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)。抑制腫瘤細(xì)胞增殖只是干擾腫瘤組織人才流動(dòng)的一個(gè)策略，另一個(gè)策略是抑制腫瘤細(xì)胞的死亡。這個(gè)策略似乎有點(diǎn)南轅北轍，但也有人提出所謂的適應(yīng)療法，即維持一定水平的腫瘤細(xì)胞、讓致死性更高但維護(hù)成本也更高的惡性腫瘤細(xì)胞沒有空間生存。更有早期臨床研究顯示如果同時(shí)抑制有絲分裂和細(xì)胞凋亡，則會(huì)令腫瘤細(xì)胞求生不得、求死不能，面臨更極端的cytostatic壓力。這個(gè)組合至少在動(dòng)物模型中腫瘤控制比分別抑制這兩個(gè)過(guò)程更好，其分子機(jī)制之一是抑制VEGFA、與Cabometyx機(jī)理不謀而合。現(xiàn)在腫瘤治療已經(jīng)從以前的細(xì)胞毒與腫瘤單細(xì)胞肉搏轉(zhuǎn)向組織和微環(huán)境水平的立體戰(zhàn)爭(zhēng)。

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