老江湖新冠疫苗頻頻失手

2021年1月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布將終止從IAVI和Themis收購(gòu)的新冠疫苗V590、V591的開發(fā)。據(jù)說這兩個(gè)產(chǎn)品在一期臨床志愿者產(chǎn)生的抗體滴度低于其它新冠疫苗和康復(fù)患者、加上本來就已經(jīng)落后競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手不少，默沙東因此準(zhǔn)備叫停疫苗而主攻新冠藥物。V590是重組VSV載體疫苗、與已經(jīng)上市的埃博拉疫苗機(jī)制類似，V591則是個(gè)減活麻疹病毒載體疫苗。V590可能還會(huì)有一些開發(fā)活動(dòng)、比如吸入給藥方式，因?yàn)檫@個(gè)產(chǎn)品依賴ACE2進(jìn)入細(xì)胞表達(dá)抗原、而肌肉注射點(diǎn)附近細(xì)胞表達(dá)ACE2較少。

【藥源解析】：新冠疫苗現(xiàn)在看抗體滴度是個(gè)主要因素，因?yàn)橹泻涂贵w在早期患者也有不錯(cuò)效果。T細(xì)胞應(yīng)答雖然也有輔助作用但至少對(duì)于短期保護(hù)似乎不是決定因素。mRNA疫苗通過脂質(zhì)體遞送、不依賴細(xì)胞表面受體，所以可以進(jìn)入任何細(xì)胞包括肌肉細(xì)胞表達(dá)、可以用簡(jiǎn)單的肌肉注射給藥。另外NIH以前在研究MERS疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)雙脯氨酸變異增加S蛋白三聚體穩(wěn)定性的所謂2P變異技術(shù)，也令廠家少走了不少?gòu)澛贰Ｈ垠w是新冠與受體結(jié)合時(shí)需要的構(gòu)象、也是產(chǎn)生足夠免疫原性的構(gòu)象，但野生新冠S蛋白三聚體不穩(wěn)定。據(jù)《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道如果沒有這個(gè)技術(shù)墊底，我們現(xiàn)在可能還沒有新冠疫苗。SARS、MERS疫苗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也為新冠疫苗開發(fā)奠定了一定技術(shù)基礎(chǔ)。

新冠疫苗已經(jīng)在某些地區(qū)開始降低感染人數(shù)，但目前絕大多數(shù)人群尚沒有使用疫苗的機(jī)會(huì)。兩個(gè)主力mRNA疫苗保存條件比較苛刻、即使供應(yīng)充足也未必全球各地都適用。這兩個(gè)疫苗都需要注射兩次，不僅使用不方便而且第二次注射副作用高于第一次，而默沙東的疫苗根據(jù)設(shè)計(jì)只需一次注射。另外新冠病毒正在發(fā)生變異，傳染性和毒性都在增加。雖然今天MRNA說他們疫苗對(duì)英國(guó)毒株仍然有效、但活性低于野生型6倍，可能產(chǎn)生抗原逃逸的南非和巴西毒株威脅更大。不同疫苗的持久性和長(zhǎng)期安全性現(xiàn)在很難預(yù)測(cè)，所以世界需要更多不同類型、更大產(chǎn)能的新冠疫苗。

默沙東是疫苗開發(fā)的主力，過去25 年主要市場(chǎng)只上市了7個(gè)新病毒疫苗、其中有四個(gè)是默沙東開發(fā)的。但默沙東一開始就對(duì)一年上市新疫苗沒底，CEO公開質(zhì)疑這個(gè)進(jìn)度與他們的經(jīng)驗(yàn)不符。不僅默沙東，其它疫苗大佬如葛蘭素（OWS負(fù)責(zé)人Slaoui 曾是葛蘭素疫苗老大）、賽諾菲的新冠疫苗去年也發(fā)現(xiàn)免疫原性不足，阿斯列康的產(chǎn)品今天傳出負(fù)面新聞、說在老年患者效果欠佳。不過另一家大藥廠強(qiáng)生的產(chǎn)品看來還不錯(cuò)。這些廠家都是疫苗開發(fā)的行家里手卻頻頻失手有執(zhí)行的問題（如阿斯列康三期臨床部分患者用錯(cuò)了劑量）、但更多是運(yùn)氣問題。疫苗和新藥一樣開發(fā)本來就非常困難，一年上市兩個(gè)疫苗除了MRNA和BNTK/輝瑞的高水平執(zhí)行力外運(yùn)氣也起了很大作用。我估計(jì)業(yè)界需要一些時(shí)間才能搞清楚為什么兩個(gè)mRNA疫苗如此成功，而普通患者可能永遠(yuǎn)不會(huì)理解10個(gè)月就出現(xiàn)兩個(gè)高效疫苗是多么幸運(yùn)。

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