禍從口入：口服版修美樂(lè)暴露安全隱患

2021年1月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞公布了其JAK抑制劑Xeljanz與TNF抗體、包括艾伯維的藥王修美樂(lè)和安進(jìn)的恩利比較的一個(gè)上市后四期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)招募4400位50歲以上、至少有一個(gè)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，比較Xeljanz和注射抗體藥物對(duì)惡性腫瘤和心血管事件的影響。結(jié)果Xeljanz組3.37%患者發(fā)生心血管事件、抗體組只有2.55%，惡黑以外惡性腫瘤發(fā)生率為4.19%對(duì)2.89%，心梗和肺癌為最主要風(fēng)險(xiǎn)。Xeljanz是輝瑞重要產(chǎn)品、去年銷(xiāo)售超20億。受此消息影響輝瑞今天下滑近3%。

【藥源解析】：當(dāng)今藥王修美樂(lè)雖然面臨K藥的威脅和專(zhuān)利過(guò)期即將卸任，但這個(gè)產(chǎn)品以及整個(gè)TNF抑制劑家族是新藥史上最成功的藥物之一。一個(gè)主要原因是這條通路與很多自身免疫疾病相關(guān)，修美樂(lè)有十幾個(gè)大大小小的適應(yīng)癥、成為平臺(tái)藥物的經(jīng)典案例。但是如此重要的通路也參與很多正常生理過(guò)程，所以風(fēng)險(xiǎn)與收益哪邊更重得看疾病的嚴(yán)重程度、其它競(jìng)爭(zhēng)療法、藥物干預(yù)方式、藥物選擇性等諸多因素。

修美樂(lè)上市于2002年，彼時(shí)常見(jiàn)慢性病是制藥業(yè)主攻的方向。當(dāng)時(shí)藥王一日一次口服的降脂藥立普妥是大小藥廠的最高理想，潛移默化地影響新藥開(kāi)發(fā)策略。修美樂(lè)很快獲得了幾個(gè)大型自身免疫疾病標(biāo)簽，銷(xiāo)售從第二年開(kāi)始就顯示重磅藥物潛力。但是這個(gè)抗體藥物有個(gè)明顯的缺陷就是需要注射，尤其是對(duì)于關(guān)節(jié)炎這個(gè)特殊疾病、很多患者因?yàn)殛P(guān)節(jié)活動(dòng)不便自我注射困難很大，另外也有一些患者天生暈針。在當(dāng)時(shí)口服藥物如日中天的壓力下很多廠家都竭盡全力去尋找口服版的修美樂(lè)。

TNF與受體結(jié)合后需要胞內(nèi)的JAK家族激酶?jìng)鬟f這個(gè)信息，所以JAK家族抑制劑、包括現(xiàn)在銀屑病新貴TYK2抑制劑成為第一目標(biāo)。但當(dāng)時(shí)激酶抑制劑還處于萌芽期，用途完全限制在腫瘤領(lǐng)域。輝瑞第一個(gè)上市了腫瘤以外激酶抑制劑Xeljanz，這個(gè)化合物與當(dāng)時(shí)的其它激酶抑制劑比無(wú)論選擇性和理化性質(zhì)都好不少、大大提高了激酶抑制劑的信譽(yù)。盡管這個(gè)化合物選擇性在激酶抑制劑里算是好的，但仍然是個(gè)JAK1/JAK3雙抑制劑。當(dāng)時(shí)輝瑞發(fā)表的文章認(rèn)為這個(gè)雙靶點(diǎn)活性可能是療效好于預(yù)期的原因，但現(xiàn)在回頭看可能也參與了副作用的發(fā)生。

不僅是Xeljanz，最近幾年整個(gè)JAK家族抑制劑都副作用緋聞纏身、多半帶有黑框警告，專(zhuān)家預(yù)測(cè)今天這個(gè)結(jié)果會(huì)令FDA對(duì)這類(lèi)藥物更加謹(jǐn)慎。JAK這樣表達(dá)廣泛、參政積極的野生型靶點(diǎn)雖然可能在多種疾病發(fā)生中起重要作用、因此可能產(chǎn)生平臺(tái)型藥物，但硬幣的另一面是也可能有更多副作用。即使不考慮藥物選擇性，單個(gè)蛋白功能障礙既然能導(dǎo)致癥狀廣泛的所謂綜合征、藥物干預(yù)也可能產(chǎn)生多種副作用。當(dāng)然JAK家族也遇到有用的副作用如促進(jìn)毛發(fā)再生。

這個(gè)結(jié)果也令人想起另一類(lèi)抗炎藥物COX2抑制劑的經(jīng)歷。當(dāng)年COX2也是前景一片光明的關(guān)節(jié)炎藥物，但后來(lái)也發(fā)現(xiàn)能增加心血管事件、導(dǎo)致萬(wàn)洛的撤市。人體在演化過(guò)程中要平衡各種得失，做抗癌藥的經(jīng)常問(wèn)為何免疫系統(tǒng)不能工作再努力點(diǎn)防止腫瘤的發(fā)生。事實(shí)上自身免疫疾病可能就是為了避免對(duì)物種延續(xù)影響更大的心血管、腫瘤等疾病在傳宗接代前出現(xiàn)機(jī)體付出的代價(jià)。用選擇性有限、接近KO活性的粗獷劑量去干擾這個(gè)精雕細(xì)琢的復(fù)雜機(jī)制還不能有副作用也是有點(diǎn)難為藥物化學(xué)家了。

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