元亨利貞：Kras抑制劑撞線在即

2021年1月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：即將召開的世界肺癌年會今天提前公布一些重要臨床試驗結(jié)果，安進Kras抑制劑sotorasib的二期臨床CodeBreak 100引人注目。這個試驗招募126位使用化療、靶向療法、PD-1藥物（但沒有超過3種療法）進展后的Kras G12C變異NSCLC患者，隨訪12.2個月后應(yīng)答率為37%（包括三例CR）、PFS為6.8個月。這個數(shù)據(jù)比去年10月公布的頂層分析數(shù)據(jù)略好。Sotorasib此前獲得BTD地位，安進去年12月已經(jīng)遞交這個藥物的上市申請。

【藥源解析】：肺癌一直是個致死率極高的實體瘤，但近年來隨著多種靶向療法、PD-1藥物的上市治療大有改觀。但即使如此二三線以后肺癌的治療還是非常困難，通常應(yīng)答率低于20%、PFS短于4個月。前線治療如果不能治愈、通常腫瘤會以更具侵略性的變異克隆代替陣亡的原始腫瘤，令后面的治療更加困難，所以Soto這個結(jié)果是相當不錯的。當然這個應(yīng)答率還需要轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢，這要在對照臨床試驗中確證。13%肺癌患者有這個G12C變異、算是一個比較大的可靶向亞型。Kras是最早發(fā)現(xiàn)、也是最著名的致癌基因之一，~30%的腫瘤有Kras變異，制藥界為了攻克這個靶點已經(jīng)努力了40年。盡管Soto只是針對一種特殊的Kras變異，但這個結(jié)果還是可以算得上一個重要的技術(shù)勝利。

首先這是藥物化學(xué)的一個里程碑。Kras的活性結(jié)合腔極性較大、而且與內(nèi)源性配體GTP結(jié)合力超強，所以用小分子阻斷難度很大，Kras因此成為不可成藥靶點的代言人。G12C亞型因為活性腔附近有個可以形成共價鍵的巰基成為首選突破口。2013年藥物化學(xué)家Shokat通過共價片段篩選找到一個可以與這個巰基形成加合物的小分子，結(jié)果晶體結(jié)構(gòu)解析后意外發(fā)現(xiàn)這個巰基被烷基化后蛋白構(gòu)象發(fā)生改變、打開一個別構(gòu)結(jié)合腔。這個共價片段如同咒語芝麻開門，開辟了這個領(lǐng)域。現(xiàn)在除了Soto外 Mirati和Revolution也有類似產(chǎn)品，尤其是Mirati的adagrasib早期數(shù)據(jù)看似至少可以與Soto比肩。這些發(fā)現(xiàn)也令這條通路原來一個人戰(zhàn)斗無法與腫瘤抗衡的藥物有了強有力的組合伙伴，如上游的SHP2抑制劑近幾年也再度成為熱門靶點。

這也是對直接靶向腫瘤驅(qū)動基因策略的肯定、盡管藥靶本身難度很大。腫瘤的異質(zhì)性非常高，即使同一個腫瘤患者同一病灶內(nèi)的每個腫瘤細胞結(jié)構(gòu)也不完全相同，所以最容易轉(zhuǎn)化成臨床收益的策略就是對賊頭先斬后奏。即使PD-1這樣神藥遇到PD-L1表達很低、或免疫原性差、或T細胞功能欠缺的患者也愛莫能助。你需要的步驟越多就越可能中間有人掉鏈子，夜長夢多、壞了大事。即使阻斷A、間接激活B殺死腫瘤更安全可靠，從操作層面講也不如直接激活B殺傷更可能成功。因為有些腫瘤可能不表達A，事實上有些腫瘤為了避免這個風(fēng)險故意不表達A。所以少廢話，先開槍再提問。同樣道理盡管直接殺傷腫瘤細胞理論上不如PD-1這樣重塑腫瘤微環(huán)境、通過免疫反應(yīng)清除腫瘤安全持久，但是目前看這類技術(shù)的價值并未完全開采完。對于晚期肺癌患者7個月的PFS還是值得付出一些毒副作用的。

如果靶點戰(zhàn)略方向合理，百敗百戰(zhàn)的執(zhí)著還是有道理的。《易經(jīng)》中“元亨利貞”被翻譯成“perseverance furthers”盡管有人持不同意見，但基本反映了鍥而不舍才能推動進步的思想。當然現(xiàn)在對腫瘤治療的理解已經(jīng)與40年前有所不同，患者和支付部門也對風(fēng)險與收益要求更高。直接阻斷致癌基因難以產(chǎn)生PD-1藥物這樣的持久應(yīng)答，7個月PFS價值很高、但耐藥不可避免。甚至1/3的Kras變異腫瘤對失去Kras無動于衷、天然耐藥。即使Soto和ada對G12C變異CRC也效果差很多，肺癌的高應(yīng)答率也要轉(zhuǎn)化成OS收益才有意義。安全性也是不容忽視的問題，很多患者愿意承受現(xiàn)在很多療法的毒副作用是因為對療效有不切實際的期望，這并非長久之計。我們?yōu)橹扑帢I(yè)追殺Kras的執(zhí)著點贊，但同時也要用更現(xiàn)代的視角思考腫瘤治療難題。

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