微量創(chuàng)新、大量風(fēng)險：氘代D-絲氨酸失敗

2021年2月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天以氘代藥物為技術(shù)平臺的Concert宣布其氘代D-絲氨酸CTP-692在一個精神分裂二期臨床失敗。這個試驗(yàn)招募325位精分患者，比較12周1、2、4克三個劑量CTP-692與安慰劑比較對全面評價精分癥狀的PANSS分值影響，結(jié)果三個劑量都未能擊敗安慰劑、錯過一級終點(diǎn)。PANSS中評價陰性和陽性癥狀部分分值也都與安慰劑無區(qū)分，二級終點(diǎn)也沒有達(dá)到。受此消息影響Concert今天下滑30%。

【藥源解析】：氘是氫的穩(wěn)定同位素，所以幾乎所有理化性質(zhì)都一樣。唯一的區(qū)分是如果某個C-H鍵是某個化學(xué)反應(yīng)的限速步驟，那么用氘替代這個氫會降低該化學(xué)反應(yīng)速率、即所謂的動力學(xué)同位素效應(yīng)。如果該化學(xué)反應(yīng)是藥物的代謝反應(yīng)，那么氘代物理論上可能代謝更穩(wěn)定、半衰期更長。因?yàn)閹缀蹩梢钥隙潆衔锏乃衅渌再|(zhì)都不會有差別，所以除了半衰期略長不會有意外發(fā)生。這個策略因此可以算作除代謝穩(wěn)定性外構(gòu)效關(guān)系最可預(yù)測的結(jié)構(gòu)改造。

21世紀(jì)初的制藥業(yè)處于新舊體制轉(zhuǎn)換時期。一方面舊體制中所謂的生命周期管理仍然被很多人認(rèn)同，這個策略是指重磅藥物專利過期后稍加改造就可以再獲得新專利、延長產(chǎn)品壽命。另一方面FDA和支付部門開始越來越要求新產(chǎn)品需要有附加價值才能上市、獲得支付，所以新藥產(chǎn)出數(shù)量多年持續(xù)低迷。一個最直接的解釋是新分子藥物開發(fā)風(fēng)險已經(jīng)超過技術(shù)能力，所以大家都在找降低風(fēng)險的模式。Concert是最早想出氘代辦法的企業(yè)之一，當(dāng)時還有幾家做氘代的廠家但現(xiàn)在都已經(jīng)不復(fù)存在。當(dāng)時也不乏大藥廠接受這種延長產(chǎn)品壽命的策略，Concert曾與葛蘭素簽下10億美元合作開發(fā)剛剛專利過期的三個重磅藥物的氘代事宜。

氘代顯然是個微量創(chuàng)新策略、所以要求前體藥物必須非常可靠，不靠譜先導(dǎo)物的微小改造還是不靠譜。最早的想法是氘代專利過期重磅藥物，但后來隨著支付環(huán)境的改變這條路基本堵死了。現(xiàn)在Concert的產(chǎn)品線更多的是臨床發(fā)現(xiàn)了新適應(yīng)癥，但老藥已經(jīng)專利要過期、所以用氘代產(chǎn)品來延續(xù)香火。除了CTP-692還有一個氘代蘆可替尼CTP-543用于脫發(fā)，已經(jīng)獲得了FDA突破性藥物地位。此前Concert還有一個氘代Kalydeco被福泰以2億美元收購。2017年FDA批準(zhǔn)了首個氘代藥物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治療亨廷頓舞蹈病。

所以這個策略并非沒有市場，但是其總風(fēng)險卻也比原來想象的要大不少。除了上面提到的適應(yīng)癥要依靠某個藥物在專利過期前偶然發(fā)現(xiàn)外，另一個主要限制因素是該領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)療法不能出現(xiàn)太快、因?yàn)殡幬镏荒芪⒄{(diào)藥物性質(zhì)。但標(biāo)準(zhǔn)療法出現(xiàn)緩慢必有其深刻原因，精分是一個開發(fā)難度極大的領(lǐng)域、多年來制藥業(yè)都是靠老藥新劑型碎步前進(jìn)。D-絲氨酸是NMDA受體的共同激動劑，雖然有一些臨床觀察數(shù)據(jù)但并未批準(zhǔn)上市，這樣先導(dǎo)物療效不是最可靠。這個氨基酸本身顯然已經(jīng)沒有專利，氘代是個既能獲得專利又充分利用臨床使用經(jīng)驗(yàn)的捷徑。甘氨酸也是一個主要激動劑，十幾年前甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Gly-T1曾是一個熱門精分靶點(diǎn)，但隨著羅氏Bitopertin失敗幾個三期臨床業(yè)淡出大家視野。氘代雖然在設(shè)計(jì)上非常簡單，但項(xiàng)目選擇受到很大限制、總風(fēng)險還是不小的。

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