大眾毒品、孤兒藥物：爵士收購GW

2021年2月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Jazz宣布將以67億美元現(xiàn)金總值72億美元收購上市首款大麻二酚制劑的英國制藥企業(yè)GW（不是Good Weed的縮寫），這相當(dāng)于昨天收盤價(jià)的50%溢價(jià)。GW的主打產(chǎn)品是Dravet綜合征藥物Epidiolex，去年銷售5億美元。另外GW還有一個(gè)大麻提取物Sativex（通用名nabiximols）已經(jīng)在歐洲上市10年，但銷售平庸。此外還有幾個(gè)臨床前治療自閉癥、精神分裂藥物，但估計(jì)沒法估值。受此消息影響，另一家開發(fā)Dravet綜合征的藥廠Zogenix也借光上揚(yáng)10%。

【藥源解析】：Dravet綜合癥是癲癇一種，因?yàn)橐粋€(gè)叫做SCN1A的基因（一個(gè)離子通道）失活變異導(dǎo)致。雖然這是個(gè)單基因疾病，但CBD并非靶向這個(gè)離子通道。除了Dravet，Epidiolex還獲得另外一個(gè)罕見癲癇病LGS和結(jié)節(jié)性硬化癥兩個(gè)標(biāo)簽。Dravet和LGS都是超級(jí)難治、超級(jí)痛苦的兒童疾病，最近上市的兩個(gè)藥物都來自毒品也是頗有傳奇成分。另一個(gè)藥物Fintepla的活性成分是因心臟毒性撤市的氟苯丙胺。

Epidiolex是目前為止唯一FDA批準(zhǔn)來自大麻的藥物。大麻里面有很多成分，其中THC被認(rèn)為是毒品部分、而大麻二酚（CBD）并無成癮性，但即使如此因?yàn)槌錾聿缓肊pidiolex還是受到一些影響。但最近10年美國對大麻管制放松很多、近半數(shù)州大麻已經(jīng)合法化，這個(gè)大環(huán)境改變令Epidiolex的上市和銷售阻力下降很多。Epidiolex是最近幾年連續(xù)批準(zhǔn)來自毒品的藥品之一。氯胺酮是另一個(gè)例子、迷幻蘑菇有效成分塞拉西濱也在臨床開發(fā)中。Zogenix的Fintepla雖然不是濫用型毒品但曾經(jīng)有嚴(yán)重副作用，也算是浪子回頭。就連撤市的萬絡(luò)也準(zhǔn)備重新做人進(jìn)軍血友病性關(guān)節(jié)病。

有人在毒品找到了有治療作用的藥品，也有人在藥品中找到合法的濫用物質(zhì)。反映這個(gè)無間道現(xiàn)狀的另一面是藥品濫用引起的諸多社會(huì)問題，其中以嗎啡類止痛藥最為突出。近些年美國處方藥濫用日益加劇、成為影響人均壽命的社會(huì)問題，以至于聯(lián)邦和各州政府聯(lián)手打擊止痛藥銷售的違規(guī)現(xiàn)象。以止痛藥為主業(yè)的普渡藥廠因此破產(chǎn)、強(qiáng)生等藥廠也面臨巨額罰款，Endo制藥被迫撤市其緩釋氧化嗎啡制劑Opana ER。Zogenix是混跡黑白兩道的高手，不僅上市了Fintepla、而且此前還上市過沒有任何反濫用機(jī)制的純氫可酮制劑Zohydro，引起巨大爭議。

藥品、毒品的交叉有幾個(gè)原因。毒品有大量免費(fèi)志愿者，而疼痛也是一個(gè)十分常見的疾病所以用藥者眾多。實(shí)踐出真知，用的人多了、時(shí)間長了就會(huì)有人發(fā)現(xiàn)標(biāo)簽外的其它用途。更深層的原因來自化合物的低選擇性和所謂的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，這個(gè)現(xiàn)象其實(shí)是多數(shù)小分子新藥發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)。小分子藥物發(fā)現(xiàn)一般開始于高通量篩選，這要求為另一個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物有一定結(jié)合新靶點(diǎn)的能力。如果化學(xué)家功夫出神入化、所有設(shè)計(jì)的化合物都選擇性非常高，那么HTS也就失去了存在的空間。化合物有交叉活性的生物根源是生物蛋白也是由少量蛋白域排列組合而成，很多都沾親帶故。當(dāng)然如果化合物庫足夠大、足夠多樣，任何結(jié)合腔都能篩出活性化合物。比如大的多肽庫幾乎遇不到?jīng)]有苗頭化合物的靶點(diǎn)、但成藥性較差限制了這個(gè)技術(shù)，不過這是另外的故事了。

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