癌癥治療從局部腫瘤抓起

2021年2月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

download 今天是世界癌癥日，我們也借此機會暢想一下腫瘤藥物開發(fā)的一些問題。盡管腫瘤治療在不斷改進、除了胰腺癌這樣頑疾多數腫瘤的5年生存率都在逐年提高，但是總的來說進展還是不夠迅速。腫瘤毋庸置疑是一類非常復雜的疾病，但我們的新藥開發(fā)策略也不是十全十美。今天我們主要討論一下早期非轉移腫瘤的藥物開發(fā)。

除了肺癌、胰腺癌等個別腫瘤，多數癌癥發(fā)現時還沒有發(fā)生轉移。隨著早期診斷技術和社會對腫瘤重視程度的提高，可以預測更多癌癥會在早期局部階段被發(fā)現。但是我們的新藥開發(fā)并沒有專門針對早期腫瘤的系統(tǒng)策略。一個原因是多數腫瘤藥物是直接殺傷所有腫瘤細胞，無論早期還是晚期。但轉移腫瘤治療對安全性的要求要低很多，另外患者也更有動力參加臨床試驗，臨床試驗也更快捷簡單、有時根據無對照的應答率就可以上市。所以對新機理藥物來說從末線開始無論開發(fā)速度和因安全性問題失敗風險角度考慮都是合理的策略。上市后根據耐受程度可以逐步向前線推移、直到風險大于收益。

除了診斷技術的不足，早期腫瘤治療不徹底導致復發(fā)、進展、耐藥也是轉移癌癥的一個重要源頭，不少早期腫瘤還不能用現在的手術、放療、和化療完全治愈。腫瘤經過非治愈型治療后可能被更惡性克隆占領，會越來越難以控制。雖然難以想象可以治療轉移腫瘤的藥物對早期腫瘤無效，但因為安全性問題并非所有晚期癌癥藥物都能用于早期疾病治療。一個系統(tǒng)性缺陷是現在的腫瘤藥物開發(fā)并沒有特別關注早期、晚期腫瘤治療的不同需求。局部腫瘤藥物應該突出局部性、徹底性、和安全性，晚期腫瘤治療則必須體現系統(tǒng)療效、安全性要求可適度放寬。

局部腫瘤根據定義并不都需要系統(tǒng)給藥、沒必要承受系統(tǒng)藥物的毒性，當然可能有早期患者已有遠端微轉移。用于晚期腫瘤的系統(tǒng)藥物如果能局部給藥可以大大增加治療窗口，但是讓腫瘤藥物長期存在于病灶部位是個技術難題。有很多新劑型、尤其是納米緩釋制劑試圖解決這個問題，但目前除了外敷并無局部給藥的化療上市。幾年前有一家公司把化療藥物涂在類似創(chuàng)可貼的薄膜上用于手術后維持療效，現在也已經無聲無息。另一個策略是設計快速反應藥物，比如可以與靶點形成共價鍵的化合物可能在局部短時間內擊斃治療靶點。藥物離開給藥組織后濃度迅速被稀釋、武功全廢。

但這類藥物如果需要長期給藥臨床使用也不現實，所以應該如同縱火犯、放一把火就離開，但要撲滅這場火腫瘤需要長時間的努力。不排除靶向療法甚至化療如果局部濃度足夠高可以做到一劍或幾劍封喉、用化學手段達到局部ablation，但目前看還是免疫療法如溶瘤病毒、STING激動劑等最有可能做到這一點。局部的星火也可能形成系統(tǒng)燎原之勢，所謂的in situ vaccination (ISV)就是這個思路。但腫瘤疫苗多年來沒有太明顯進展，變成ISV也難以一蹴而就。當然現在檢查點抑制劑的出現令全身反應更加容易，這也是多數ISV都與PD-1藥物聯用的原因。從某種意義上講，新冠mRNA疫苗可算是局部給藥治療系統(tǒng)疾病的典范。

比早期腫瘤治療更好的策略是預防。盡管隨著壽命的延長腫瘤發(fā)生難以避免，但很多環(huán)境因素如吸煙、飲酒、生活方式造成的肥胖、過度日照、接觸致癌物等也都是腫瘤發(fā)生的危險因素。吸煙對癌癥是風險、癌癥對吸煙是更大的風險，有句話叫cancer kills smoking、說的是在人群水平改變生活習慣并不容易。今年世界癌癥日的主題延續(xù)2019年開始的'I Am and I Will'、重點號召所有人參與（'together, all our actions matter'）。作為服務于社會的制藥業(yè)，改變我們的新藥開發(fā)策略也是參與的一個方式。

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