后衛(wèi)客串前鋒：IO藥物揚(yáng)短避長

2021年2月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天AZN宣布其PD-L1抗體Imfinzi與CTLA4抗體tremelimumab 聯(lián)用在一個(gè)一線頭頸癌三期臨床未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。這個(gè)叫做KESTREL 的試驗(yàn)招募復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移HNSCC患者，比較IO組合與Erbitux/化療組合對生存期的影響。一級終點(diǎn)PD-L1高表達(dá)患者的OS、一個(gè)主要二級終點(diǎn)all-comer的OS都錯(cuò)過。同一天FDA對默沙東K藥在TNBC手術(shù)前新維持療法和手術(shù)后維持療法的上市申請?zhí)岢雠u，認(rèn)為療效存疑。這個(gè)申請根據(jù)三期臨床KN522的結(jié)果，K藥與鉑類藥物聯(lián)用的pCR只比安慰劑與鉑類藥物聯(lián)用增加7.5%，PFS相同、OS都還沒有達(dá)到中值。FDA說已經(jīng)反復(fù)告誡默沙東不要提交申請，但MSD奏是不聽。

【藥源解析】：PD-1藥物是腫瘤治療史上最重要的發(fā)現(xiàn)之一，其近乎于治愈的長尾巴療效是其它實(shí)體瘤藥物不具備的優(yōu)勢。但這類藥物有個(gè)致命弱點(diǎn)就是應(yīng)答率較低。這在沒有任何療法的末線治療是個(gè)相對輕微的弱點(diǎn)，因?yàn)槎鄶?shù)患者會(huì)在短時(shí)間內(nèi)死去、20%的長期應(yīng)答率很容易鶴立雞群。但在早期腫瘤的治療中這個(gè)弱點(diǎn)就明顯了，化療雖然持久性差、但應(yīng)答率可是剛剛的。PD-1藥物同樣20%的持久深度應(yīng)答與化療60%的短期應(yīng)答比優(yōu)勢就很難顯現(xiàn)了，如同要求耐力優(yōu)秀的后衛(wèi)去打?qū)Ρl(fā)力要求更高的前鋒。雖然要打兩小時(shí)比賽你有優(yōu)勢，但比賽90分鐘就結(jié)束了。

TNBC是指HER2、PR、ER均為陰性的亞型，因?yàn)闆]有這些藥靶所以多數(shù)靶向藥物無效。PD-1藥物從這個(gè)控制較差亞型進(jìn)入乳腺癌這個(gè)最大適應(yīng)癥沒毛病，但是晚期乳腺癌對PD-1藥物很不敏感、TNBC也一樣。乳腺癌是少數(shù)pCR（指手術(shù)采集的組織沒有腫瘤細(xì)胞）與預(yù)后有較強(qiáng)相關(guān)性的適應(yīng)癥，但7.5%改善價(jià)值確實(shí)有限、尤其在錯(cuò)過了PFS終點(diǎn)的情況下。晚期HNSCC對PD-1藥物相對敏感，但早期疾病對化療也同樣敏感。IO組合病不是無效，只是療效并不比價(jià)格比較便宜的化療更好。

CTLA4抗體雖然在晚期惡黑顯著改善了生存，但在所有其它適應(yīng)癥都令人失望。擦門柱打飛的射門與角度刁鉆的進(jìn)球理論上沒有本質(zhì)區(qū)別，但CTLA4這臨門一腳實(shí)在令人捉急、每次都是擦著外門柱。不僅施貴寶的O、Y雙箭頭戰(zhàn)術(shù)幾乎沒有勝績，默沙東前一陣自己K藥與超市買的Yervoy組合也只看到附加毒性、沒見到更多療效。AZN自己從輝瑞轉(zhuǎn)會(huì)這個(gè)trem也沒少耽誤事，肺癌的Mystic試驗(yàn)排得上肺癌史上最重要的失敗臨床之一。

Yervoy不僅是第一個(gè)上市的檢查點(diǎn)抑制劑，而且臨床前動(dòng)物療效也超過PD-1抗體。有CTLA4資產(chǎn)的企業(yè)很有限，所以委以重任不奇怪。只是mice are not men，模型也不是疾病本身。昨天默沙東CEO退休有人問對當(dāng)年收購先靈有何感想，他說我們中沒人有足夠智慧能意識(shí)到當(dāng)時(shí)收購的諸多資產(chǎn)中有一個(gè)Keytruda。如同當(dāng)年愛國者隊(duì)沒有人能想到順位第199的Brady在43歲高齡明天即將參加他的第十個(gè)超級碗比賽。Stay humble。

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