ADC藥物：簡單理念、復(fù)雜現(xiàn)實

2021年2月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天《自然臨床腫瘤》雜志一篇斯隆腫瘤中心科學(xué)家的一篇有關(guān)ADC現(xiàn)狀和未來走向的綜述。作者描述了ADC的設(shè)計原理、在復(fù)雜人體腫瘤治療中遇到的各種奇葩困難、以及如何設(shè)計新一代的ADC藥物。作者認(rèn)為對ADC藥物在體內(nèi)、腫瘤微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜處理過程的深入理解會對這個領(lǐng)域有巨大幫助，歐里希最早“魔術(shù)子彈”的設(shè)想有點過于簡單。

【藥源解析】：100年前歐里希就提出“魔術(shù)子彈”的設(shè)想、甚至預(yù)測腫瘤細(xì)胞表面有特異受體可以瞄準(zhǔn)，50年代就有人把甲氨蝶呤接到多克隆抗體上得到ADC雛形。但真正的ADC藥物是在2011年短暫撤市后重新永久上市，這幾十年的經(jīng)歷反映了一個治療方式從概念到實用的復(fù)雜過程。ADC的設(shè)計理念非常簡單，就是利用腫瘤細(xì)胞表面的特異抗原、通過單克隆抗體將殺傷性小分子藥物選擇性遞送到腫瘤組織，核心目的是擴(kuò)大治療窗口。但ADC與抗體和小分子藥物不同，需要更多因素精誠合作才能到達(dá)預(yù)期效果、否則與細(xì)胞毒無異，這令藥物設(shè)計遇到很多復(fù)雜問題。

第一個問題就是ADC有多少能達(dá)到腫瘤組織，沒到達(dá)腫瘤的藥物都去了哪。抗體是個比較笨拙的運輸工具、在腫瘤的小胡同穿行比較困難，據(jù)估計只有0.1%的藥物能到達(dá)腫瘤組織。為了保證其它99%的劇毒彈頭不要帶來系統(tǒng)毒性，連接彈頭與抗體的化學(xué)鏈接必須足夠穩(wěn)定。但為了能在細(xì)胞內(nèi)釋放彈頭又不能太穩(wěn)定，這顯然為藥物設(shè)計帶來麻煩。現(xiàn)在鏈接主要是可切斷鏈接、可以被腫瘤特殊環(huán)境如酸性或特異酶切斷，但也有兩個不可切斷鏈接ADC藥物上市。抗體因為不是為ADC演化而來、所以有一些與ADC不兼容的功能如Fc部分，即使沒有彈頭丟失也可能通過Fc受體回收帶來毒性。腫瘤微環(huán)境與腫瘤內(nèi)部有很多相似之處、包括酸性和某些蛋白酶的表達(dá)，所以提前開炮經(jīng)常發(fā)生。但TME里釋放彈頭可能并不是壞事，現(xiàn)在有專門針對TME基質(zhì)細(xì)胞抗原而不是腫瘤抗原的ADC。

第二個難題是腫瘤特異抗原。真正的腫瘤特異抗原非常有限、尤其是實體瘤，這不僅嚴(yán)重影響ADC的治療窗口、而且毒性也可能與細(xì)胞毒和抗體藥物本身完全不同。因為細(xì)胞毒的系統(tǒng)毒性決定于藥物在體內(nèi)的自由擴(kuò)散，但有些ADC的毒性決定于抗原在哪些組織表達(dá)。另外如果臨床前動物與人的抗原表達(dá)組織分布不同會令毒性預(yù)測非常麻煩，當(dāng)然也有細(xì)胞毒特異毒性如MMAF的眼毒性與是哪個ADC無關(guān)。實體瘤抗原還有一個問題是表達(dá)不穩(wěn)定，容易通過丟失抗原產(chǎn)生耐藥。考量抗原表達(dá)密度也是個技術(shù)活。抗原密度首先不能太低、否則無法有效把細(xì)胞毒帶進(jìn)腫瘤細(xì)胞。但抗原密度也不能太高，否則部分腫瘤的抗原可能消耗全部達(dá)到腫瘤的藥物。ADC與抗原結(jié)合后需要內(nèi)吞才能進(jìn)入細(xì)胞、進(jìn)入細(xì)胞后需要釋放細(xì)胞毒才能起效，但這兩個關(guān)鍵過程限制有不少知識空白。現(xiàn)在認(rèn)為變異蛋白抗原內(nèi)吞、和降解都更快，因為泛素化水平比較高。

因為到達(dá)腫瘤的ADC很少所以彈頭部分一般要求活性很高，通常在皮摩爾水平。增加彈頭載量（DAR）可以增加療效，但也經(jīng)常因此損失代謝穩(wěn)定性、導(dǎo)致過多危險品在肝臟泄露，反而弄巧成拙，降低細(xì)胞毒疏水性可以解決部分代謝問題。旁觀者殺傷是個重要性質(zhì)，因為如果釋放的細(xì)胞毒可以殺傷看熱鬧的腫瘤細(xì)胞那么理論上不需要腫瘤組織的所有腫瘤細(xì)胞都表達(dá)ADC靶向的抗原。不表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞可以通過旁觀者殺傷機(jī)制控制，但這個技術(shù)也是雙刃劍。某些細(xì)胞毒可以被外排泵排出、成為耐藥機(jī)制，也需要考慮。

ADC的主要優(yōu)勢是殺傷力強(qiáng)，表達(dá)抗原者死、有時株連九族。所以適合用于已經(jīng)油鹽不進(jìn)的晚期耐藥腫瘤，但是仍有一些因素需要在設(shè)計時考慮。一是盡量用與前線藥物機(jī)理正交的細(xì)胞毒，如果一線療法是紫杉醇末線ADC就要避開微管抑制劑。另一個趨勢是利用雙抗原。第二個抗原可以是專門搞運輸?shù)哪な荏w如PRLR、所以增加內(nèi)吞效率。另外兩個抗原也提高選擇性，畢竟入門密碼復(fù)雜了一倍。更靈巧的多肽、scFv比抗體更容易進(jìn)入腫瘤，也是各方向。用IO藥物代替細(xì)胞毒也是一個前沿，如STING、TLR激動劑都有ADC藥物。當(dāng)然RNAi、免疫毒素、放射性毒素也都可以代替小分子細(xì)胞毒。但這些設(shè)計都不是很精確，可靠的臨床前優(yōu)化平臺非常重要。令人欣慰的是過去兩年FDA批準(zhǔn)6個ADC藥物、超過此前的歷史總和，更有數(shù)十個臨床階段的ADC藥物在開發(fā)中。ADC的主要難題似乎已經(jīng)解決，開始進(jìn)入開花結(jié)果時代。

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