FDA批準(zhǔn)新型降脂藥Evkeeza

2021年2月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了再生元的ANGPTL3抗體Evkeeza (通用名evinacumab)用于12歲以上純合子家族高血脂癥(HoFH)患者的治療。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做ELIPSE HoFH的臨床試驗(yàn)結(jié)果， 65位HoFH患者在標(biāo)準(zhǔn)療法背景上（包括他汀、PCSK9抗體、依澤替米貝等）加上evinacumab比安慰劑進(jìn)一步降低49%的LDL-C（132 mg/dL）。用藥組有47%患者達(dá)到100 mg/dL的健康閾值、而安慰劑組只有23%患者達(dá)到這個(gè)水平。其它指標(biāo)如ApoB轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、非HDL-C 也顯著下降。Evkeeza估計(jì)平均售價(jià)45萬美元每年（按體重定劑量、按劑量收費(fèi)），峰值銷售約在2-4億美元。

【藥源解析】：HoFH是超級(jí)罕見遺傳疾病，美國、歐洲分別有1300患者。因?yàn)橹x通路的PCSK9、LDLR、或APOB等關(guān)鍵基因的兩個(gè)拷貝同時(shí)變異導(dǎo)致LDL-C和甘油三酯（TG）遠(yuǎn)高于正常人，因此也令患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)大增、很多人在青少年即患上心血管疾病。類似的雜合家族性高血脂（HeFH）要常見得多，但Evkeeza目前不能用于HeFH，因?yàn)檫@類疾病相對(duì)容易控制、死亡風(fēng)險(xiǎn)也低于HoFH。Evkeeza將來向這個(gè)更大眾疾病擴(kuò)展需要心血管收益數(shù)據(jù)的支持。

心血管疾病仍然是全球致死第一大因素。雖然很多成熟降脂藥非常安全有效，但是因?yàn)楦哐颊呷后w巨大、生活習(xí)慣各異，所以依從性并不是很好。另外現(xiàn)在的降脂藥物雖然可以把LDL-C講到極低水平，如Vytorin平均降到54 mg/dL、PCSK9抗體降到30 mg/dL左右，但心血管收益卻非常有限，用幾年也只能降低10%左右CV風(fēng)險(xiǎn)。象HoFH這樣的高難患者這些藥物也力不從心，所以新機(jī)理藥物是需要的。Evkeeza除了降低LDL-C還在一期臨床顯示可以降低70%的TG、這也是個(gè)獨(dú)立的CV風(fēng)險(xiǎn)因素。除了抗體，ANGPTL3的ASO和基因編輯療法也在開發(fā)中。因?yàn)锳NGPTL3主要在肝臟表達(dá)，所以這些主要在肝蓄積的核酸療法比較適用。Verve正在開發(fā)PCSK9和ANGPTL3的體內(nèi)基因編輯療法，如果成功可以解決依從性問題。

ANGPTL3是個(gè)比較復(fù)雜的蛋白，既是降解脂三醇（TG）的酯酶抑制劑、還間接影響膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)。這是少數(shù)同時(shí)影響LDL、TG代謝的靶點(diǎn)，相當(dāng)于脂代謝的車閘、類似免疫療法的檢查點(diǎn)PD-1。人體基因?qū)W研究顯示有少數(shù)人ANGPTL3基因兩個(gè)拷貝同時(shí)變異，這些所謂家族性低血脂患者和PCSK9失活變異人群類似除了血脂低于正常人、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)下降1/3外并無其它異常，并且基本不得糖尿病。ANGPTL3這樣一個(gè)復(fù)雜蛋白的存在不大可能只是為了給人類添亂增加心血管、糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，我簡單搜了一下沒有找到對(duì)生存關(guān)鍵的功能。估計(jì)和抗感染或能量儲(chǔ)備有一定關(guān)系，演化大部分時(shí)間內(nèi)脂肪過剩并非主要問題、有效儲(chǔ)存脂肪對(duì)生存才是個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢。

這是靶向ANGPTL3的第一個(gè)上市藥物，雖然目前人群較小但也是一個(gè)首創(chuàng)藥物、而且有向更大人群擴(kuò)展的潛力。再生元是現(xiàn)在抗體藥物研發(fā)的主要參與者之一，曾經(jīng)與賽諾菲聯(lián)手開發(fā)了首創(chuàng)PCSK9抗體Praluent、首創(chuàng)IL-4/IL-13抗體Dupixent，新冠S蛋白抗體雞尾酒也是再生元第一個(gè)上市。雖然再生元最賺錢的產(chǎn)品Eylea不是首創(chuàng)藥物，但這個(gè)創(chuàng)新能力令人看到長期增長的原動(dòng)力。

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