First do no harm: FDA批準首款緩解化療骨髓抑制藥物

2021年2月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準了G1的CDK4/6抑制劑trilaciclib (商品名Cosela)用于緩解ES-SCLC患者使用化療藥物造成的骨髓抑制。這個批準是根據(jù)三個二期臨床的匯總分析，123位化療前使用trilaciclib的患者雖然OS和PFS與安慰劑組無差別，但是trilaciclib組患者骨髓抑制更輕微。44.3%的用藥組患者發(fā)生3、4級骨髓抑制不良反應，安慰劑組為77.1%。另外只有9.2%的trilaciclib組患者至少一次需要降低化療劑量，而31%的對照組患者需要至少一次降低化療劑量以避免副作用。

【藥源解析】：Trilaciclib 是第四個上市的CDK4/6抑制劑。CDK4/6抑制劑是近幾年最重要的乳腺癌靶向療法之一，這類藥物大大改善了HR陽性/HER2陰性乳腺癌的治療。輝瑞的首創(chuàng)藥物Ibrance已是超重磅藥物，另外兩個腫瘤巨頭禮來和諾華也各有一個產(chǎn)品在市場上。雖然Ibrance沒有顯示OS優(yōu)勢、而Kisqali和Verzenio都分別延長了OS，但Ibrance憑借首創(chuàng)優(yōu)勢依然占據(jù)這個機理藥物的大部分市場份額。僅僅相差兩年上市的Kisqali和Verzenio在禮來、諾華手里憑借OS優(yōu)勢數(shù)據(jù)尚不能動搖Ibrance的霸主地位，G1作為一個小業(yè)主落后更多就更難以獲得立足之地。

所以G1想出這個緩解化療骨髓抑制的奇招。與大家在實驗室里培養(yǎng)腫瘤細胞的經(jīng)驗不同，患者的腫瘤細胞生長速度要慢很多、估計只有細胞系增長速度的1%以下。所以和高速度分裂的正常血細胞和免疫細胞比腫瘤細胞分裂速度并不算快，化療對這些正常細胞的殺傷力可能比癌細胞更強。CDK4/6是細胞周期重要調(diào)節(jié)蛋白，如果抑制這兩個酶可以把細胞分裂控制在G1階段。Trilaciclib在化療之前使用可以把血液細胞控制在G1階段，所以可以避免后面化療對這些細胞的損傷、因為多數(shù)化療選擇性殺傷正在分裂的細胞。

但是從這三個試驗的綜合分析結(jié)果看這個藥物的療效實在不算突出，之所以被批準上市也是因為沒有其它療法、此前這個藥物還獲得BTD地位。腫瘤藥物、尤其是化療的毒副作用是個嚴重問題，很多藥物都是在MTD劑量使用、沒有任何安全窗口，而Trilaciclib這樣的藥物即使療效輕微還至少為患者打開一點治療窗口。今天看一位醫(yī)生描述一位肺癌患者周五到他的醫(yī)院治療，雖然是晚期癌癥、但看不出有什么明顯癥狀。結(jié)果治療兩天周一就去世，他認為化療的副作用可能比腫瘤本身毒性更大。

用藥的第一原則是first do no harm，腫瘤藥物幾乎沒有治療窗口卻很多患者愿意使用很多時候是因為患者對療效有不太現(xiàn)實的期盼。我們?nèi)绻荒馨l(fā)現(xiàn)更多治愈性的藥物，至少應該更好地控制毒副作用、尤其是早期局部腫瘤的治療。現(xiàn)在一個正在興起的趨勢是短暫、局部給藥帶來長期全身療效，比如瘤內(nèi)給藥的免疫療法（HIT-IT）、即所謂的in situ腫瘤疫苗。傳統(tǒng)的系統(tǒng)給藥化療藥物是技術(shù)落后年代的歷史產(chǎn)物，代價是嚴重的全身副作用。與其用Trilaciclib給化療洗地，不如徹底重建腫瘤治療策略。未來的腫瘤治療或許會更類似手術(shù)，雖然給藥程序復雜、但只需局部給藥一次就可以帶來長期全身療效，安全性也會大大提高。

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