藍(lán)鳥折翼：細(xì)胞療法患者發(fā)現(xiàn)腫瘤

2021年2月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天藍(lán)鳥宣布兩位參加其細(xì)胞療法LentiGlobin一期臨床試驗 HGB-206的鐮刀狀細(xì)胞貧血癥(SCD)患者分別得了AML和骨髓細(xì)胞異常增生癥（MDS），藍(lán)鳥不僅叫停這個藥物的一/二期和三期臨床試驗、而且暫停銷售使用同樣慢病毒載體BB305已經(jīng)在歐洲上市地中海貧血細(xì)胞療法Zynteglo的銷售。2018年曾有一位參加HGB-206試驗患者得了MDS，當(dāng)時藍(lán)鳥認(rèn)為骨髓移植前用的烷化劑化療是罪魁禍?zhǔn)住５獳ML患者的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了病毒載體DNA，所以今天的結(jié)果令這個平臺受到質(zhì)疑。受此消息影響藍(lán)鳥下滑近40%。

【藥源解析】：SCD是個相對常見的罕見病，美國有10萬患者、全球有2000萬。SCD因為血紅蛋白變異與氧分子解離后容易聚合，導(dǎo)致紅細(xì)胞呈鐮刀狀并死亡更快、造成載氧能力下降和貧血。這些死亡鐮刀紅細(xì)胞也堵塞毛細(xì)血管，引起疼痛和器官衰竭。發(fā)達(dá)國家的病人可以通過輸血和完善的醫(yī)療保健活到50-60歲，而非洲的病人多在5歲前病逝。SCD治療多年只有一個羥基脲可以用于緩解癥狀，2019年GBT的小分子藥物Oxbryta (通用名voxeloto) 通過加速審批通道上市用于12歲以上SCD患者的治療。

基因?qū)W研究顯示全世界的SCD患者都來自7000多年前一位撒哈拉前輩的一次基因突變，這個突變對當(dāng)時威脅生存的瘧疾感染有一定保護作用所以在演化壓力下被放大。現(xiàn)在瘧疾雖然仍是一個健康難題但已經(jīng)不再是主要威脅，這個基因變異的貧血副作用成為令人頭疼的嚴(yán)重疾病。與Oxbryta不同LentiGlobin和CAR-T療法類似在體外把正常基因通過病毒載體遞送到骨髓干細(xì)胞中，然后回輸給患者、從此患者的骨髓細(xì)胞可以分化出正常紅細(xì)胞。LengiGlobin在早期臨床大大降低了輸血頻率，健康血紅蛋白超過30%、基本算是治愈。

但是這個療法對患者機體的沖擊也是非常嚴(yán)重。首先患者需要清除大部分變異骨髓干細(xì)胞，為基因改造的健康干細(xì)胞騰地。這個過程需要一個毒性很大的致癌化療藥物，所以這一步可能造成癌變。另外SCD本身也會嚴(yán)重影響骨髓細(xì)胞代謝，增加癌變風(fēng)險。當(dāng)然最大風(fēng)險還是來自基因改造本身，因為這個療法的DNA序列可能會插入到基因組的錯誤地區(qū)、影響抑癌或致癌基因表達(dá)。這位AML患者腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了病毒載體，雖然不能算是直接證據(jù)（此前的一例MDS患者腫瘤未發(fā)現(xiàn)病毒載體）但更指向病毒載體的副作用。高度創(chuàng)新的另一面是新技術(shù)的風(fēng)險需要時間和投入去排除。

MDS是一類骨髓干細(xì)胞分化障礙疾病，可以由多種基因變異造成。比較有名的是JAK2V617F變異，因為最近JAK2抑制劑被批準(zhǔn)上市用于這類疾病治療，影響CAR-T療效的TET2也是MDS的一個常見變異抑癌基因。MDS本身不如其它腫瘤致死性嚴(yán)重、更主要是心血管系統(tǒng)癥狀，但MDS可能造成二級腫瘤、是AML的風(fēng)險因素。今天的這位AML患者使用這個療法已經(jīng)5年，不知是否此前已經(jīng)有了MDS。SCD不象其它細(xì)胞療法如CAR-T面對的晚期腫瘤、患者通常可以有很長壽命，如果這個療法造成相當(dāng)比例MDS、長期安全性是個令人擔(dān)憂的問題。當(dāng)年基因改變躲避瘧疾卻引來SCD是因為人類處于被動挨打狀態(tài)，現(xiàn)在我們有了主動權(quán)不能犯類似錯誤、為了糾正SCD付出AML的代價。

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