禮來收購RIPK1資產(chǎn)

2021年2月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來宣布將以1.25億美元、總值9.6億獲得Rigel的幾個RIPK1項目。這些項目最領(lǐng)先的是R552、已經(jīng)完成一期臨床，禮來將負責(zé)全球開發(fā)和商業(yè)推廣，但Rigel有權(quán)參與美國市場推廣。Rigel另有幾個在臨床前可進入中樞的后續(xù)產(chǎn)品，禮來將完全負責(zé)這些產(chǎn)品的全部開發(fā)和推廣工作。今天Rigel小幅上揚10%。

【藥源解析】：RIPK參與激活炎癥反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子NF-kB、后果之一是調(diào)控一種叫做壞死性凋亡的炎癥細胞死亡過程，因此是抗炎和抗癌領(lǐng)域的一類熱門靶點。與細胞凋亡不同，這種死亡方式會釋放多種免疫細胞因子。RIPK1有很多動物實驗證明與炎癥反應(yīng)高度相關(guān)，但2018年一個RIPK1基因變異人群研究發(fā)現(xiàn)在人體這個激酶的功能更為復(fù)雜。用患者細胞做的體外實驗顯示這些RIPK1變異細胞對不同的炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)因素可能高于也可能低于正常細胞。與此相對應(yīng)的是這些患者一方面缺乏抵御某些感染能力、經(jīng)常被細菌病毒感染，另一方面這些RIPK1變異人群又容易得關(guān)節(jié)炎、胃腸道免疫疾病。但得病時間并不統(tǒng)一，說明其它基因或環(huán)境因素對RIPK1功能有影響。RIPK1變異患者有嚴重的免疫失調(diào)、通常在20歲前死亡，說明長期、深度抑制RIPK1安全性是個隱患。RIPK1甚至可能是機體對危險信號做出棄車保帥的最安全應(yīng)對，僅僅抑制它的活性而不切斷危險信號源頭可能迫使機體做出危害更大的選擇。

除了RIPK1本身功能復(fù)雜外，找到高選擇性的抑制劑也是個難題、因為激酶大家族有518位兄弟姐妹，生活習(xí)性非常接近。葛蘭素因為通過當時比較新穎的DEL技術(shù)找到一個高選擇性RIPK1抑制劑而大大提高了這個年輕技術(shù)的知名度，后來所有推廣DEL的宣傳都必須提到這次過五關(guān)斬六將、但后來這個成功在其它靶點并未真正重復(fù)過。另一個提高選擇性的策略是利用蛋白降解技術(shù)如PROTAC，因為蛋白降解除了與目標蛋白結(jié)合還需要E2、E3與目標蛋白的空間關(guān)系要到達一定要求，所以即使選擇性很差的化合物做成PROTAC后可能會因為鏈接酶的問題無法降解脫靶蛋白、當然這需要一定的篩選工作。但這個技術(shù)尚在早期，也有自己的問題如過膜性較差。還有一些其它策略如不可逆軟藥，與目標蛋白反應(yīng)馬上被代謝、也可能增加選擇性。

現(xiàn)在有一個假說認為RIPK1不僅和炎癥有關(guān)，也與粉狀蛋白的合成有關(guān)，所以可能同時解決AD患者的中樞炎癥和粉狀蛋白蓄積問題。禮來對AD一向難舍難分，據(jù)說這是他們收購的主要目的。Denali曾高價將其中樞RIPK1抑制劑賣給賽諾菲，但主打產(chǎn)品DNL747已經(jīng)因毒性終止開發(fā)、另外兩個產(chǎn)品還在開發(fā)中。葛蘭素也有兩個RIPK抑制劑因為治療窗口不足終止開發(fā)。

復(fù)雜的生物過程加上藥物選擇性難題令這類靶點成藥性較差、不僅僅是RIPK，上周吉利德重金投入的autotaxin抑制劑ziritaxestat 也因安全問題終止。JAK是小分子自身免疫疾病靶點的代表，雖然參與炎癥反應(yīng)人證物證具在、但成藥性是個較大挑戰(zhàn)。JAK雖然有多個藥物上市，但一直走在剃刀邊緣、經(jīng)常出現(xiàn)安全性緋聞。BTK在進入腫瘤之前也有過抗炎的開發(fā)經(jīng)歷，窗口有限。JAK2抑制劑靶向變異JAK2驅(qū)動的MDS、 TYK2抑制劑靶向一個偽激酶，所以活動空間略大，現(xiàn)在看還都不錯。這些野生蛋白主要是炎癥或細胞死亡信號的執(zhí)行者，在疾病狀態(tài)也只是執(zhí)行本職工作、并不是因為自身增活變異導(dǎo)致疾病發(fā)生的誘因。水能載舟亦能覆舟，這類靶點確實可能制造平臺藥物、但安全窗口是個令人頭疼的難題。

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