腫瘤治療總?cè)蝿?wù)

2021年2月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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腫瘤治療的核心任務(wù)并非殺死大部分腫瘤細(xì)胞，而是控制轉(zhuǎn)移腫瘤的發(fā)生和增長(zhǎng)。一個(gè)腫瘤細(xì)胞不可怕、一堆腫瘤細(xì)胞也不可怕，可怕的是腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。如同控制新冠傳染，一個(gè)小區(qū)即使有幾千人感染也并不威脅整座城市，但如果這些人分散到城市各個(gè)角落那就很難控制了。多數(shù)（70-90%）腫瘤患者死亡時(shí)有轉(zhuǎn)移，不一定全是因果關(guān)系但現(xiàn)在認(rèn)為腫瘤轉(zhuǎn)移是決定生死的一個(gè)關(guān)鍵事件。

腫瘤發(fā)生過程大概是是這樣的。一個(gè)積累了足夠變異的細(xì)胞獲得了增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，開始無(wú)紀(jì)律分裂。不僅增長(zhǎng)失控，這些細(xì)胞的基因組也不穩(wěn)定、后代異質(zhì)性高。即使HER2抗體這樣最成功的實(shí)體瘤藥物在HER2高表達(dá)患者也只有25%應(yīng)答。在某個(gè)階段、某個(gè)特定基因組成的腫瘤細(xì)胞修煉到可以在遠(yuǎn)端生存，離開原位到其它組織發(fā)展、成為轉(zhuǎn)移。我們對(duì)這兩個(gè)“某個(gè)“的理解現(xiàn)在還是一團(tuán)麻，同樣不清楚的是轉(zhuǎn)移發(fā)生前新大陸的環(huán)境必須有什么變化才能接納轉(zhuǎn)移腫瘤。因?yàn)樯姝h(huán)境不同和原位腫瘤本來(lái)就每個(gè)細(xì)胞各不相同，所以轉(zhuǎn)移腫瘤與原位腫瘤性質(zhì)可能有巨大差異。能殺傷原位腫瘤的藥物不一定對(duì)轉(zhuǎn)移腫瘤有效，反之亦然。所以腫瘤治療的理想狀態(tài)是在未轉(zhuǎn)移階段診斷，藥物首先要有效控制轉(zhuǎn)移、其次才是控制原發(fā)腫瘤。

但現(xiàn)在腫瘤藥物的開發(fā)和評(píng)價(jià)主要看的是能否在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑制腫瘤發(fā)生和原位腫瘤增長(zhǎng)，在患者能否根據(jù)RECIST或iRECIST標(biāo)準(zhǔn)縮小腫瘤。只有通過這兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的藥物才會(huì)進(jìn)入三期臨床看對(duì)患者生存和生活質(zhì)量的改善。新產(chǎn)品一般都是從末線開始，轉(zhuǎn)移腫瘤有效才向維持療法、新維持療法推進(jìn)。轉(zhuǎn)移患者的腫瘤性質(zhì)和標(biāo)準(zhǔn)療法與早期腫瘤不同，決定了風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)價(jià)也不同，療效、耐受性的此消彼長(zhǎng)令晚期藥物進(jìn)入早期治療的成功率很低。更微妙的是有些腫瘤殺傷藥物會(huì)激活增生和轉(zhuǎn)移機(jī)制，腫瘤殺傷誘導(dǎo)增生是個(gè)已知現(xiàn)象。

這個(gè)主流模式顯然不是為了優(yōu)化抑制腫瘤轉(zhuǎn)移這個(gè)核心總?cè)蝿?wù)，而是因?yàn)楝F(xiàn)在的技術(shù)更容易把這個(gè)路線從頭走到尾。當(dāng)然制藥業(yè)也在開發(fā)抑制轉(zhuǎn)移藥物，但因?yàn)檫€在目前的開發(fā)框架下目前尚無(wú)成功案例。最有名的是MMP抑制劑，臨床前效果不錯(cuò)、但對(duì)晚期患者無(wú)效而對(duì)早期患者又太毒。當(dāng)然這也是一類高難靶點(diǎn)，需要異羥肟酸分子彈頭或共價(jià)化合物。骨轉(zhuǎn)移是進(jìn)展最好的領(lǐng)域，骨質(zhì)疏松藥物雙膦酸在乳腺癌的治療曾引起業(yè)界極大興趣、但后來(lái)因失敗一個(gè)三期臨床而作罷。RANKL抗體Denosumab也延緩骨轉(zhuǎn)移、但最后并未轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢(shì)。

現(xiàn)在有幾十個(gè)不同機(jī)理藥物在臨床前研究中，主要是根據(jù)晚期腫瘤患者過度表達(dá)的一些與細(xì)胞遷移等功能相關(guān)的基因。但這顯然只是一個(gè)粗糙線索，更重要的是即使靶點(diǎn)正確現(xiàn)在的評(píng)價(jià)體系也無(wú)法遴選出成功藥物。雖然現(xiàn)在有一些臨床前模型，包括來(lái)自轉(zhuǎn)移患者的PDX和誘導(dǎo)癌變的高度轉(zhuǎn)移小鼠腫瘤如4T1，但總的來(lái)說還無(wú)法可靠模擬臨床腫瘤轉(zhuǎn)移過程。很多腫瘤的遠(yuǎn)端潛伏期很長(zhǎng)、可以達(dá)到幾年幾十年，有些早期腫瘤如肺癌可能發(fā)現(xiàn)時(shí)已有轉(zhuǎn)移、因?yàn)槎鄶?shù)手術(shù)后復(fù)發(fā)發(fā)生在遠(yuǎn)端。理想的模型應(yīng)該是原位、免疫健全。轉(zhuǎn)移動(dòng)力學(xué)要與人體類似、需要幾個(gè)月而不是幾天就發(fā)生，但這時(shí)原位腫瘤大小可能早已超過動(dòng)物承受能力。以轉(zhuǎn)移為終點(diǎn)的臨床開發(fā)也同樣有很多挑戰(zhàn)，包括技術(shù)和經(jīng)濟(jì)問題。最近Opdivo在三陰性乳腺癌顯示可以延長(zhǎng)浸潤(rùn)生存期，但這類療效能否轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢(shì)需要一個(gè)亞型一個(gè)亞型地建立。

腫瘤治療的目標(biāo)非常明確，就是延長(zhǎng)生命改善生活質(zhì)量。但腫瘤是一類非常復(fù)雜的疾病，理性設(shè)計(jì)新藥對(duì)抗腫瘤的看家功夫短時(shí)間內(nèi)難以實(shí)現(xiàn)。多樣化進(jìn)入臨床新藥的分子機(jī)制、關(guān)注對(duì)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子標(biāo)記的影響可能是最高效的策略。運(yùn)氣光顧有準(zhǔn)備的人，有準(zhǔn)備的人也需要運(yùn)氣的光顧。新藥發(fā)現(xiàn)的歷史本來(lái)就是一部歪打正著的烏龍史。

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