胺催化Suzuki反應遭質疑

2021年2月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近《自然催化》雜志發(fā)表一篇中國科學家的研究（The amine-catalysed Suzuki–Miyaura-type coupling of aryl halides and arylboronic acids | Nature Catalysis），作者發(fā)現一個胺催化的Suzuki反應。因為這個反應通常需要過渡金屬鈀的催化，而鈀不僅昂貴而且有時候不容易徹底從藥物中除去、所以能繞過鈀是個重大發(fā)現。但是這篇文章發(fā)表后就引起不少專家質疑，今天德國和匈牙利的科學家正式給出回應、并提供了實驗證據（Cat_Guideline_Amine_Suzuki_Pd (1).pdf）。今天這篇文章作者發(fā)現原作者因為合成胺催化劑用了鈀催化反應、所以催化劑中參雜了微量的鈀。他們用靈敏的檢測技術測定了胺催化劑中的鈀含量，確實發(fā)現這些有機催化劑中有每公斤毫克級的鈀存在。

【藥源解析】：這是一個電梯內做俯臥撐上樓在合成化學領域的案例，你確實到了18樓、但和做俯臥撐并無關系。這也不是第一次有科學家報道此類發(fā)現，本人前世做合成的時候就至少讀過兩個類似發(fā)現、最后都證明是實驗器材或試劑污染所致。此前也有一些廉價金屬如銅可以替代鈀的報道，但后來也發(fā)現是微量鈀的功勞。所以奇怪的是已經發(fā)生過基礎類似假警報，《自然》子刊的評審科學家居然沒有發(fā)現原料合成用了鈀。

我看到原文時的第一反應是可能攪拌子沾了一點鈀，因為現在鈀催化反應做的非常多、而攪拌子是反復使用，所以沒見過鈀的攪拌子并不多。今天這篇文章作者為了防止以后出現類似烏龍事件給出了一些QC建議，如原料合成不能用所研究反應同樣催化劑、溶劑試劑必須高純等。當然如果不是研究這種顛覆認知的化學反應所有試劑、催化劑用之前都純化并不現實，而雜質也不總是添亂。Kishi當年在合成Palytoxin時有一步鉻催化反應只有含微量鎳的時候產率較高，后來這個秘方成為這個反應的常規(guī)催化劑。事實上很多重要的化學反應都是這樣意外發(fā)現的，如黃鳴龍反應發(fā)現是因為油浴失控。Sharpless回憶點擊化學時說他做銅催化三氮唑合成發(fā)生爆炸，老先生嚇了一跳、然后定睛一看滿通風櫥的粉末說到“nice solid!”。他當即意識到兩個相對惰性的底物遇到一起可以非常激動、雖然這樣的組合很少見，這個尤里卡瞬間開辟了點擊化學這個重要領域。

反復有人發(fā)現“無鈀”條件也從側面證明了Suzuki反應的高效性，一般的金屬催化反應5%催化劑就認為不錯了、但這個反應只需ppm水平的催化劑。這也是為什么藥物化學家如此熱愛這個化學反應的原因，Suzuki反應經常名列最受歡迎化學反應的前三位。Suzuki反應不僅十分高效，發(fā)明后還正趕上激酶抑制劑成為制藥業(yè)最主要靶點的黃金時期、所以迅速走紅。這個反應催化sp2-sp2碳碳鍵形成、而激酶因為活性腔的結構就喜歡這類結構，當然也可能是Suzuki反應的發(fā)明令激酶成為可成藥靶點、否則沒準和對手磷酸酶一樣可望不可及。這個高效反應也令化學原料供應商愿意提供各種復雜硼酸原料，更加速了良性循環(huán)的形成。這個發(fā)明與其它兩個類似反應獲得2005年諾貝爾化學獎，Suzuki獲獎后說“日本缺少自然資源，要生存只有發(fā)展科學技術”給我留下深刻印象。

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