IL-2新玩法：默沙東18億收購PAND

2021年2月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天默沙東宣布將以每股60美元、總值18.5億美元收購自身免疫疾病藥物生物技術(shù)公司Pandion Therapeutics，這個價格是PAND昨天收盤價的1.34倍。PAND的核心資產(chǎn)是選擇性激活Treg的IL-2制劑PT101，在一期臨床增加基線水平3.6倍的Treg。對于CD25高表達(dá)Treg活性更強、增殖63倍，但對殺傷性T細(xì)胞和NK無顯著影響。PAND的技術(shù)平臺是一個叫做TALON的融合蛋白平臺。這個設(shè)計由三部分組成，包括一個靶向組織的蛋白域、一個調(diào)節(jié)成藥性的抗體骨架、和一個功能性蛋白藥物。因為是三段組裝，所以可以根據(jù)配體、PK性質(zhì)、和靶向組織需要排列組合。

【藥源解析】：IL-2是T細(xì)胞生長因子，能夠促進各種T細(xì)胞繁殖。因為T細(xì)胞在自身免疫和腫瘤控制中的重要作用，重新分配T細(xì)胞內(nèi)部各諸侯地盤會深刻影響免疫應(yīng)答。IL-2敲出動物顯示嚴(yán)重自身免疫疾病，主要是因為失去IL-2后Treg損失最大、影響了勢力平衡。IL-2受體由三個亞單位組成、在不同類型T細(xì)胞表達(dá)有所區(qū)分，可以用來設(shè)計不同性質(zhì)的IL-2制劑。其中alpha鏈（也叫CD25）在免疫抑制性Treg表達(dá)較多，現(xiàn)在已有CD25抗體上市、用于治療自身免疫疾病多發(fā)性硬化病。因為CD25在Treg表達(dá)較高所以在一定窗口的IL-2濃度下可能選擇性增生Treg，但PT101除了IL-2還有其它兩個蛋白片段可以靶向Treg的設(shè)計，進一步擴大窗口。IL-2化學(xué)修飾后（主要是PEG化）對IL-2受體的幾條鏈結(jié)合力改變程度不同，2017年禮來從Nektar花4億美元買了一個選擇性與CD25結(jié)合的IL-2制劑NKTR358，也是用于自身免疫。安進和羅氏也有類似產(chǎn)品在臨床階段。

殺傷性T細(xì)胞也表達(dá)IL-2受體，所以重組 IL-2能激活殺傷T細(xì)胞、可以用于抗癌。作為最早上市的免疫療法IL-2在腎癌和惡黑產(chǎn)生15%應(yīng)答，但是有效劑量很高、副作用很大。前幾年Nektar開發(fā)了一個與IL-2受體beta鏈CD122選擇性結(jié)合的NKTR214，因為在早期臨床與PD-1藥物聯(lián)用產(chǎn)生較高應(yīng)答在2018年2月14日被施貴寶以36億美元買走三分之一權(quán)益，這狗糧撒的讓人措手不及（2.14既是情人節(jié)又是該產(chǎn)品代號）。但這個產(chǎn)品后來表現(xiàn)平平， NKTR現(xiàn)在市值也就40億。羅氏有個FAPxIL-2融合蛋白 RO6874281，最近也停止了臨床開發(fā)。CD25抗體作為MS藥物表現(xiàn)不佳，但最近有新的研究發(fā)現(xiàn)如果改造CD25抗體的Fc片段增加與NK細(xì)胞Fc受體的結(jié)合力，NK細(xì)胞可以選擇性清除Treg、所以也可以用于抗癌。

IL-2是個歷史悠久的靶點，PT101雖然有一些特色但畢竟只是個一期臨床資產(chǎn)、所以默沙東出此高價有點令人意外。默沙東最近CEO、CSO相繼退休或即將退休，新領(lǐng)導(dǎo)想燒幾把火也可能是個原因。另外去年疫情美聯(lián)儲印了不少錢、但社會產(chǎn)出不增反降，增加通脹壓力。雖然白菜沒怎么漲價，但股價卻連創(chuàng)新高、也可能是個原因。免疫藥物的一期臨床與抗癌藥不同，主要是證明耐受性。療效最多能看看生物標(biāo)記物，后面臨床療效和安全性不確定都很大。PAND還有一個PD-1激動劑在臨床前，默沙東靠打壓PD-1掙得盆滿缽滿、現(xiàn)在又開發(fā)PD-1激動劑。藥廠能這樣吃了被告吃原告的原因是有些關(guān)鍵蛋白多了少了人都得生病，所以抑制和激活都有用武之地。有人估計PAND的三塊板平臺也值一些錢，所以也不排除默沙東有其它產(chǎn)品可以利用這個平臺開發(fā)更優(yōu)質(zhì)或?qū)＠鞔_的新產(chǎn)品。

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