治療型腫瘤mRNA疫苗初顯臨床療效

2021年3月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：美國(guó)生物技術(shù)公司Moderna最近在ESMO TAT年會(huì)上公布了其IL-12 mRNA腫瘤疫苗MEDI1191的一期臨床結(jié)果。這個(gè)臨床招募10位失敗1-2種療法、至少有兩個(gè)病灶（一個(gè)用于瘤內(nèi)注射、一個(gè)用于觀察全身應(yīng)答）的實(shí)體瘤患者，同時(shí)使用MEDI1191和PD-L1抗體Durvalumab。結(jié)果10位患者中有兩位（HNSCC、惡黑）出現(xiàn)部分應(yīng)答，沒(méi)有患者發(fā)生三級(jí)以上不良反應(yīng)。

【藥源解析】：去年新冠橫空出世之前腫瘤一直是mRNA技術(shù)的主攻方向，但是和新冠不同腫瘤與免疫系統(tǒng)的博弈要復(fù)雜很多、這也是腫瘤疫苗多年進(jìn)展有限的原因。當(dāng)然這樣表面上比較不算公平，因?yàn)?0%的新冠患者不用疫苗就可以戰(zhàn)勝新冠。可能有更多人的免疫系統(tǒng)成功地控制了腫瘤的發(fā)生，需要使用腫瘤疫苗的是少數(shù)擊敗免疫系統(tǒng)的個(gè)別腫瘤，可能更接近于新冠的重癥人群。另外MEDI1191是治療性疫苗，在免疫系統(tǒng)已經(jīng)無(wú)力翻盤(pán)時(shí)入場(chǎng)。而新冠疫苗是預(yù)防性產(chǎn)品，在病毒尚未成氣候前就參戰(zhàn)、勝率要高很多。

更重要的區(qū)別在于病毒與腫瘤存在本質(zhì)不同。人體免疫系統(tǒng)非常強(qiáng)大、如同核武器，要想殺傷腫瘤細(xì)胞易如反掌。但和所有抗癌藥物免疫應(yīng)答也一樣面臨如何避免殺傷無(wú)辜正常細(xì)胞的難題，所以如同核武、免疫系統(tǒng)啟動(dòng)也有多重關(guān)卡。病毒因?yàn)槭峭庠串愇铮悦庖呦到y(tǒng)做決定比較容易。但腫瘤疫苗以前是利用自身蛋白，判斷要更困難。蛋白抗原既不能太大也不能太小，太大抗原處理部門(mén)效率不高、太小抗原呈現(xiàn)不足。現(xiàn)在所謂的新抗原雖然避免了這個(gè)問(wèn)題但也有自己的難處，主要是難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些變異蛋白的降解片段能在腫瘤細(xì)胞表面有所表達(dá)，最近一個(gè)臨床研究顯示現(xiàn)在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率近乎于零。DNA、RNA疫苗則卡在遞送階段，后面還不知有多少障礙。DC細(xì)胞可以在體外事先裝好抗原再回輸給患者，現(xiàn)在已有一個(gè)產(chǎn)品Provenge上市用于前列腺癌。但是所有這些技術(shù)都面臨免疫系統(tǒng)的復(fù)雜官僚機(jī)構(gòu)、要蓋完所有章激活免疫系統(tǒng)每座廟都得拜到，尤其面對(duì)已經(jīng)練就免疫抑制的晚期腫瘤通常顧此失彼。

MEDI1191是個(gè)瘤內(nèi)給藥的所謂原位疫苗，IL-12在腫瘤組織表達(dá)后激活T細(xì)胞和呈現(xiàn)抗原的DC細(xì)胞。抗原呈現(xiàn)是激活免疫系統(tǒng)一個(gè)關(guān)鍵步驟，對(duì)這一步和免疫抑制機(jī)制重視不夠被認(rèn)為是以前疫苗失敗的主要原因。現(xiàn)在美國(guó)有兩個(gè)類(lèi)似產(chǎn)品在市場(chǎng)上，一個(gè)是膀胱內(nèi)給藥的BCG疫苗、一個(gè)是瘤內(nèi)給藥的溶瘤病毒T-Vec。目前這個(gè)領(lǐng)域創(chuàng)新較為活躍，去年Mount Sinai 的科學(xué)家用一個(gè)吸引DC細(xì)胞的因子Flt3L加上局部放療和TLR激動(dòng)劑在晚期淋巴瘤患者產(chǎn)生非常好的全身療效，考慮到他們沒(méi)有使用系統(tǒng)PD-1藥物這是個(gè)了不起的成就。但這還是個(gè)年輕的領(lǐng)域，T-Vec與K藥聯(lián)用雖然在一期臨床有43%的完全應(yīng)答率、但最近在三期臨床因無(wú)效提前終止。

腫瘤疫苗如同課堂上在打瞌睡同學(xué)邊上故意打呼嚕吸引老師的淘氣學(xué)生、令腫瘤更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，與提高識(shí)別腫瘤抗原能力的CAR-T相互補(bǔ)充。同樣PD-1藥物也經(jīng)常因?yàn)槟[瘤太冷無(wú)法起效，也可以與疫苗聯(lián)手?jǐn)U大應(yīng)答率。腫瘤疫苗利用免疫系統(tǒng)與腫瘤已經(jīng)打的火熱的復(fù)雜戰(zhàn)爭(zhēng)，不象化療那樣重建海陸空另開(kāi)辟戰(zhàn)場(chǎng)。而且如果獲勝可能產(chǎn)生免疫記憶、獲得長(zhǎng)期統(tǒng)治權(quán)，所以是個(gè)誘人方向。根據(jù)其它疾病疫苗的經(jīng)驗(yàn)，腫瘤疫苗可能更適合相對(duì)簡(jiǎn)單、需要長(zhǎng)期控制的早期腫瘤，雖然現(xiàn)在的產(chǎn)品都是治療轉(zhuǎn)移疾病。而偶爾一現(xiàn)的晚期腫瘤自身康復(fù)和局部放療的遠(yuǎn)端效應(yīng)也說(shuō)明這是一個(gè)理論上可行的策略，只是執(zhí)行更為復(fù)雜。

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