武無第二：Tirzepatide三期擊敗索瑪魯肽

2021年3月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

images

【新聞事件】：今天禮來公布了一個叫做 SURPASS-2的三期臨床試驗分析結(jié)果。這個試驗是共1.3萬糖尿病人參與SURPASS系列三期試驗的一部分，比較一周一次三個劑量（ 5 mg、10 mg 、15 mg）Tirzepatide與最高批準(zhǔn)劑量（1 mg）的索瑪魯肽對40周A1C和體重的影響。結(jié)果三個劑量組在A1C和減肥兩個指標(biāo)都擊敗索瑪魯肽, 其中高劑量組平均降低2.5% A1C、92%患者達(dá)到7%的推薦指標(biāo)，體重下降12.4公斤、是索瑪魯肽6.2公斤的兩倍。但高劑量組退組率（7.9%）也是索瑪魯肽組（3.8%）的兩倍。

【藥源解析】：Tirzepatide是胃腸分泌促胰島素分泌激素GIP和GLP受體雙激動劑，主要是GIP的氨基酸序列，與禮來重磅GLP類似物Trulicity類似都是通過與抗體Fc融合延長半衰期、在此前的SURPASS-1輕松擊敗安慰劑。這個試驗雖然擊敗了索瑪魯肽的最高批準(zhǔn)劑量，但最近索瑪魯肽做了一個2.4毫克劑量的三期臨床，68周體重降低了15%。當(dāng)然不同試驗招募的患者基線不同，用藥時間也不一樣，所以不好直接比較。但索瑪魯肽顯然有空間縮小與Tirzepatide的療效差距。

這兩個產(chǎn)品與已有藥物比都是鶴立雞群的好藥。2.5% A1C下降只有胰島素能媲美、但胰島素有低血糖風(fēng)險，13%體重下降也只有GLP藥物能在安全劑量下達(dá)到、其它減肥藥無論長期短期使用要達(dá)到這個水平都要付出巨大安全性代價。同時能做到這兩點(diǎn)更是不容易，因為多數(shù)二型糖尿病患者體重也有問題、同時控制是個巨大優(yōu)勢。雖然與其它減肥藥比這兩個產(chǎn)品都是相對安全的，但因為機(jī)理原因胃腸反應(yīng)也是一個限制因素。畢竟這是長期使用的慢性病藥物，安全性要求比腫瘤這樣的疾病高很多。禮來為了精準(zhǔn)找到最高耐受劑量也是工作做到家了，有些三期試驗從低劑量爬坡到最后耐受劑量。

這樣優(yōu)質(zhì)好藥還必須通過肉搏決出高低勝負(fù)以前也是極少見的。20世紀(jì)的新藥多是同類me-too藥物，大家本著文無第一的原則在同一市場上井水不犯河水、所以通常多個類似藥物上市也不會挑起真正的競爭。但這個情況隨著支付壓力的增加已經(jīng)越來越少見，尤其是晚期腫瘤這樣缺少生死攸關(guān)的領(lǐng)域頭對頭比較是常態(tài)。所以在標(biāo)準(zhǔn)療法升級前上市至關(guān)重要，世界杯小組后越往后越難打、如PD-L1/TGFb雙抗與Keytruda的肺癌大戰(zhàn)。糖尿病患者眾多、標(biāo)準(zhǔn)療法也非常多，要獲得一席之地必須火拼。而GLP又是一個少有的好靶點(diǎn)，所以這個領(lǐng)域的頭對頭三期尤其慘烈。最早競爭還比較溫和，一天注射兩次的Byetta被一日一次的Victoza取代、后者又很快受到一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum的威脅。索瑪魯肽不僅頭對頭擊敗Trulicity，而且還開發(fā)了口服版、成為第一款口服多肽藥物。如今Tirzepatide頭對頭擊敗索瑪魯肽說明現(xiàn)在新藥已經(jīng)進(jìn)入武無第二的時代。

降糖只是糖尿病治療的表象，患者真正關(guān)心的是能否降低心血管和微循環(huán)疾病風(fēng)險。GLP是目前僅有的兩類可以降低CV風(fēng)險的降糖藥之一，另一類是SGLT2抑制劑。而禮來與BI合作開發(fā)的Jardiance則是第一個證明CV收益的降糖藥，而且后來發(fā)現(xiàn)這類藥物還可以緩解腎功能障礙。因為CV事件原因復(fù)雜、這些降糖藥即使有效也療效有限，所以在CV事件上拼刺刀意義不大。但GLP的爭斗也沒有完全停止，糖代謝激素胰高血糖素(Glucagon)受體（GCPR）/GLP雙激動劑組成雙靶點(diǎn)配體、GLP-1R/GCGR/GIPR三激動劑還在開發(fā)中。糖尿病市場巨大不假，但這里面的爭斗也是一般廠家無力參與的。

美中藥源原創(chuàng)文章，轉(zhuǎn)載注明出處并添加超鏈接，商業(yè)用途需經(jīng)書面授權(quán)。
★更多深度解析訪問《美中藥源》~

★ 請關(guān)注《美中藥源》微信公眾號 ★